[發明專利]1?取代苯基?5?三氟甲基（二氟甲基）?4?吡唑甲酸合成方法

在審

• 申請號: 201710557023.6
• 申請日: 2017-07-10
• 公開（公告）號: CN107501182A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發明（設計）人: 黃家興;鮑志遠;黃葦靜;宋涵博
• 申請（專利權）人: 中國農業大學
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14
• 代理公司: 北京衛平智業專利代理事務所(普通合伙)11392
• 代理人: 董琪

1.1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸合成方法，包括：(1)將苯肼或取代苯肼、和中間體2-乙氧基亞甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯在不含水的有機溶劑A中進行成環反應，待反應完全后，脫去有機溶劑A，進行結晶純化，獲得的淺黃色晶體即1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸乙酯；

所述不含水的有機溶劑A為非質子溶劑；

(2)將步驟(1)獲得的1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸乙酯經水解和酸化，得到式Ⅰ所示的1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸：

式Ⅰ中，R₁為三氟甲基或二氟甲基；R₂選氫、鄰位氯，間位氟、氯、或溴，對位氟、氯、溴、三氟甲基、或2,4-二氯取代。

2.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述苯肼或取代苯肼是通過將原料苯肼鹽酸鹽或取代苯肼鹽酸鹽在合適的溶劑B中用適當的堿A進行中和后去除體系水分后得到的；

和/或，所述不含水的有機溶劑A為甲苯、四氫呋喃、或乙腈。

3.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于：

所述合適的溶劑B為甲醇；

和/或，所述適當的堿A為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、或碳酸鉀；

和/或，所述中和包括：將所述合適的溶劑B和適當的堿A與苯肼鹽酸鹽或取代苯肼鹽酸鹽室溫充分混合攪拌、抽濾，再用所述合適的溶劑B洗滌、濃縮后去除所述合適的溶劑B；

和/或，所述去除體系水分為利用干燥劑進行處理或利用共沸脫水方法進行處理。

和/或，所述適當的堿A與苯肼鹽酸鹽或取代苯肼鹽酸鹽的摩爾比為1:1。

4.如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，苯肼或取代苯肼、與中間體2-乙氧基亞甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的之間的摩爾比為1:1；

反應溫度為室溫至有機溶劑A的沸點溫度；

反應時間為10分鐘至2小時10分鐘。

5.如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)所述成環反應按如下包括步驟的方法進行：在三口瓶中加入中間體2-乙氧基亞甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯和有機溶劑A，再滴加取苯肼或取代苯肼的有機溶劑A溶液，繼續反應，反應時間包括所述滴加苯肼或取代苯肼的有機溶劑A溶液的時間和繼續反應的時間。

6.如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述脫去有機溶劑A通過旋蒸方法進行，

所述結晶純化使用體積比2.5—3:1的乙醇水冷凍結晶。

7.如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步驟(2)中所述水解的方法為：將1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸乙酯在水、甲醇水或乙醇水中進行堿水解。

8.如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步驟(2)中所述酸化為濃鹽酸酸化至pH＝3，出現大量沉淀，抽濾烘干，得到的白色固體即為式Ⅰ所示的1-取代苯基-5-三氟甲基(二氟甲基)-4-吡唑甲酸。

9.如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：2-乙氧基亞甲基-4,4-二氟(4,4,4-三氟)乙酰乙酸乙酯由4,4-二氟乙酰乙酸乙酯或4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯與原甲酸三乙酯在醋酸酐存在下反應制得。