[發(fā)明專利]紫草素類化合物在制備促進TRAIL抗腫瘤活性藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710555779.7
• 申請日: 2017-07-10
• 公開（公告）號: CN109223737B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉長振;郭志蘭;李晶哲
• 申請（專利權(quán)）人: 中國中醫(yī)科學院醫(yī)學實驗中心
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61P35/00;A61K38/17;A61K9/51;A61K9/16
• 代理公司: 北京中和立達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11756
• 代理人: 楊磊

本發(fā)明公開了紫草素類化合物在制備促進TRAIL抗腫瘤活性藥物中的應用。本發(fā)明提供了紫草素類化合物在制備增強A抗腫瘤活性的藥物中的應用，所述A為TRAIL重組蛋白或TRAIL修飾物。實驗證明，在SKN預處理后再加入低劑量的TRAIL共刺激，能顯著增加TRAIL對A549、HeLa、PANC1及HCT116的殺傷作用，而且對正常細胞系HEK?293無細胞毒作用。說明紫草素類化合物可用于增強TRAIL、TRAIL重組蛋白或TRAIL修飾物的抗腫瘤活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗腫瘤領(lǐng)域中紫草素類化合物在制備促進TRAIL抗腫瘤活性藥物中的應用。

背景技術(shù)

紫草萘醌類化合物是紫草的一類主要生物活性成分，具有抗菌、抗炎、抗癌等多種作用，并且作為天然色素應用于醫(yī)藥、化妝品和印染工業(yè)。紫草中所含的萘醌類化合物母核多為5，8-二羥基萘醌，具有異己烯邊鏈，R-型紫草萘醌(紫草素類)為異己烯邊鏈5號位置的取代基空間構(gòu)型為R構(gòu)型。目前已從紫草中分離得到15種紫草素類化合物，紫草素類化合物結(jié)構(gòu)母核如式1：

紫草素類化合物取代基團各有不同，如有甲氧基，乙酰氧基，異戊酰基等，如表1(詹志來，等.紫草化學成分與藥理活性研究進展.中國中藥雜志，2015年11月第40卷第21期)。

表1、紫草中分離得到的紫草素類化合物

其中，紫草素(shikonin，SKN，通用名是5,8-二羥基-2-[(1R)-1-羥基-4-甲基戊-3-烯基]萘-1,4-二酮，SKN)是紫色片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。不溶于水，溶于乙醇、有機溶劑和植物油。易溶于堿水，遇酸又沉淀析出。用于急性黃疸型或無黃疸型肝炎、慢性肝炎、扁平疣等的治療，有較好療效。對肝硬變(腹水)、尋常疣也有效。

腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導配體(tumor necrosis factor relatedapoptosis-inducing ligand，TRAIL)是1995年Wiley等從人心肌cDNA文庫中克隆出的、與細胞凋亡配體1(Apo 1L)具有較高同源性的TNF超家族成員，故其亦被命名為Apo 2L(Apoptosis-2Ligand)。TRAIL基因定位于染色體3q26.1-26.2，為1769bp片段，包含5個外顯子。其cDNA長1.05kb，編碼的蛋白由281個氨基酸殘基組成，相對分子量為32.5KDa、等電點為7.63的II型跨膜蛋白。TRAIL蛋白的N末端無信號肽，其109位氨基酸殘基是一個N連接糖基化位點，可被金屬蛋白酶切割，產(chǎn)生114-281氨基酸殘基的胞外活性部位。TRAIL的第230位有一個不配對的半胱氨酸殘基(Cys230)，這是一個重要的功能基團，能與二價鋅離子螯合，從而使TRAIL形成典型的鏈夾心三聚體活性結(jié)構(gòu)。當該位點被突變后，TRAIL無法形成三聚體，導致其與受體的結(jié)合能力降低200倍，誘導細胞凋亡的能力也隨之降低。因此，Cys230對維持TRAIL的空間結(jié)構(gòu)及正常的生物活性具有決定性作用。