[發明專利]一種二氫楊梅素衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201710555284.4
• 申請日: 2017-07-10
• 公開（公告）號: CN107235968A
• 公開（公告）日: 2017-10-10
• 發明（設計）人: 史蘭香;張冀男;郭瑞霞;張寶華
• 申請（專利權）人: 石家莊學院
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/4196;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及二氫楊梅素衍生物，及其在制藥中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

二氫楊梅素(DMY)是一種重要的黃酮類化合物，其大量存在于葡萄科植物中。黃酮類化合物屬于酚類衍生物，它可以通過破壞細胞壁和細胞膜的完整性，使微生物細胞釋放細胞內的成分，以阻礙細胞膜的電子傳遞、核苷酸的合成以及營養吸收等功能，達到抑制微生物的生長。研究表明，DMY對枯草芽胞桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、沙門菌、產氣桿菌、勃紅酵母、啤酒酵母、青霉、黃曲霉、黑曲霉、綠膿桿菌、毛霉菌及根霉菌、乙型溶血型鏈球菌、甲型溶血型鏈球菌、肺炎雙球菌、白色鏈球菌等細菌均有一定的抑制作用。隨著DMY濃度增大，抑菌圈增大，抑菌作用增強。但是由于其脂溶性很差，需要在保留DMY分子生物活性的前提下，通過引進抗菌結構基團，增加其脂溶性，獲得抗菌效果更好的藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種二氫楊梅素衍生物，其具有抗菌作用，具有好的脂溶性。

本發明的另一目的在于提供上述二氫楊梅素衍生物的制備方法。

本發明的再一目的在于提供上述二氫楊梅素衍生物的用途。

以下對本發明進行詳細描述。

本發明提供的二氫楊梅素衍生物或其藥學可接受的水合物，包括其立體異構體或互變異構體，結構如下所示：

式中，R₁各自獨立為H，酰基，甲基，芐基；R₂各自獨立為H,NH₂。

所述的二氫楊梅素衍生物具體結構實例如下：

本發明還提供了上述化合物的制備方法：

式中，R₁各自獨立為H，酰基，甲基，芐基；R₂各自獨立為H,NH₂。

本發明的二氫楊梅素衍生物或其藥學可接受的水合物，包括其立體異構體或互變異構體，具有抗菌作用。

通過以下實施例進一步舉例說明本發明，但應注意本發明的范圍并不受這些實施例的任何限制。

具體實施方式

實施例1

中間體Ia-d的制備

N₂保護下，將320 mg (1.0 mmol)二氫楊梅素溶于5mLDMF中，加入0.2mL吡啶和560 mg (5.45 mmol)Ac₂O，室溫反應10h，減壓蒸除溶劑，柱層析純化（V_氯仿：V_乙醇= 6:1,4:1,2:1梯度淋洗），得Ia,收率37%。用相同方法得到Ib,收率40%。

N₂保護下，將320 mg (1.0 mmol)二氫楊梅素溶于5mLDMF中，加入781 mg (5.5 mmol)MeI 和759mg (5.5 mmol)K₂CO₃, 室溫反應過夜，過濾，減壓蒸干，柱層析純化（V_氯仿：V_乙醇=8:1,6:1,4:1梯度淋洗），得中間體Ic,收率43%。

N₂保護下，將320 mg (1.0 mmol)二氫楊梅素溶于5mLDMF中，加入940 mg (5.5 mmol)芐溴 和759mg (5.5 mmol)K₂CO₃, 50℃反應過夜，過濾，減壓蒸干，柱層析純化（V_氯仿：V_乙醇=8:1,6:1,4:1梯度淋洗），得中間體Id,收率46%。

實施例2

中間體IIa-d的制備

N₂下，分別取中間體Ia-d溶于10mL醋酸中，分別加入254mg (1mmol)碘和548mg (1mmol)硝酸鈰銨，50℃反應36h，濃縮，柱層析純化（V_甲醇：V_二氯甲烷= 1:9），得到8-硝基中間體。收率分別為65%，68%，64%和69%。

N₂下，分別將0.5mmol的8-硝基中間體分別加入到10mL醋酸中，分別加入96mg Zn粉，室溫反應6h，過濾，旋蒸出醋酸，硅膠柱層析純化，分別得到IIa，收率84%；IIb，收率83%；IIc，收率82%；IId，收率86%。

實施例3