[發明專利]一種AZA白藜蘆醇-查爾酮衍生物在制備糖尿病并發癥治療藥物中的應用

有效

• 申請號: 201710554569.6
• 申請日: 2017-07-10
• 公開（公告）號: CN107343885B
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發明（設計）人: 梁廣;尤圣辦;黃偉劍;王怡
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學;溫州廣成生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61P3/10;A61P9/00
• 代理公司: 杭州之江專利事務所(普通合伙) 33216
• 代理人: 張勛斌

本發明提供了一種化合物在制備治療糖尿病并發癥藥物中的應用；其中，該化合物通過抑制NF?κB轉運活性并激活Nrf2信號通路分別降低慢性炎癥和促進抗氧化的作用機制，達到治療糖尿病并發癥的效果。所述化合物優選于口服給藥(用于制備散劑、片劑、丸劑、口服液及膠囊劑)；該化合物可以有效緩解糖尿病心肌病的發生發展，可以成為糖尿病并發癥治療藥物中的主要成分。

技術領域

本發明屬于藥物制備用途領域，具體而言，本發明涉及化合物6b(即本發明的查爾酮衍生物)在制備治療糖尿病并發癥藥物中的用途。

背景技術

糖尿病作為世界性的流行性疾病導致了嚴重的全球健康問題，中國的糖尿病患者占全部人口的9.7％。糖尿病的并發癥可遍及全身各重要器官，大多數糖尿病患者死于心、腦血管或腎臟并發癥。糖尿病的器官并發癥是多因素綜合作用引起的，涉及炎癥反應、RAS激活、胰島素抵抗、氧化應激反應、內質網應激及終末糖基化產物(AGEs)等多種因素，但是近年來的證據顯示炎癥反應與糖尿病并發癥密切相關。高血糖誘導的各器官組織炎癥信號激活、炎癥因子釋放、趨化粘附因子水平上升以及炎性細胞浸潤和聚集，隨后導致組織發生一系列的損傷性病理改變。可見，炎癥反應在糖尿病并發癥的發生發展中具有重要作用。

轉錄因子NF-κB是TLRs介導炎癥信號轉導通路中關鍵的核轉錄因子，是信號向下游轉導的關鍵靶分子。研究表明TLR1，2，6，4及5的信號傳導均可作用于轉錄因子NF-κB途徑完成信號傳導：TLRs激活后,其TIR結構域與Myd88的羧基末端相互作用，從而激活MyD88依賴性信號通路，隨后IRAK1/4激活，NF-κB信號通路也被激活，共同開啟下游的炎癥因子的轉錄和表達13。Nrf2(NF-E2-related factor 2是細胞氧化應激反應中的關鍵因子，受Keap1的調控，通過與抗氧化反應元件ARE(antioxidant response element)相互作用，調節抗氧化蛋白和II相解毒酶的表達。可見，NF-κB和Nrf2在LPS誘導的炎癥信號轉導和氧化應激過程中發揮了重要的調控作用。

化合物6b是由白藜蘆醇(Resveratrol)和查爾酮(Chalcone)兩種優秀天然產物合成而來的衍生物。白藜蘆醇和查爾酮都具有抗炎、抗氧化、護肝、保護心血管等功效，而化合物6b繼承了兩者抗炎活性的同時，減小細胞毒性。針對6b在緩解代謝性疾病中作用的機制研究發現，6b除了通過抗炎來治療疾病，還可以通過抗氧化的效果來達到治療疾病的目的。

目前，關于6b的直接抗炎抗氧化靶點尚不清楚，另外，其在糖尿病并發癥中的作用尚未見報道。本發明人經過艱苦努力，發現化合物6b可以通過抑制轉錄因子NF-κB來發揮抗炎作用，同時激活Nrf2信號通路來起到抗氧化的效果，從而用于治療糖尿病并發癥。

發明內容

本發明要解決的技術問題在于提供一種AZA白藜蘆醇-查爾酮衍生物6b在治療或預防糖尿病并發癥(尤其是糖尿病心肌病)方面的新用途。

一種AZA白藜蘆醇-查爾酮衍生物在藥物制備中的應用，所述的AZA白藜蘆醇-查爾酮衍生物的結構如下：

所制備的藥物用于預防或/和治療糖尿病并發癥。

在本發明中，我們首先發現了6b對糖尿病心肌病(DCM)的治療效果。我們利用STZ造成1型糖尿病小鼠模型并給予小鼠灌胃6b(5及20mg/kg/day)16周。結果表明6b顯著緩解STZ誘導的糖尿病小鼠心臟纖維化及細胞凋亡以及心功能不全(詳情見實施例1)。同時，口服6b并不影響1型糖尿病小鼠的高血糖水平，說明其作用不是通過降血糖而引起的。

在本發明中，我們發現6b可以抑制高糖(HG 33mM葡萄糖)誘導的H9c2心肌細胞中的炎癥信號通路(NF-κB)激活及炎癥因子(TNF-α和IL-6)釋放(詳情見實施例2)，以及激活Nrf2信號通路，增加抗氧化蛋白HO-1和NQO-1的表達。