[發明專利]一種美司鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201710554448.1
• 申請日: 2017-07-04
• 公開（公告）號: CN107235873B
• 公開（公告）日: 2018-11-06
• 發明（設計）人: 房立平;李炬;郭曉光;孫蕊;遲鵬利;柳曉明
• 申請（專利權）人: 中節能萬潤股份有限公司
• 主分類號: C07C319/06
• 分類號: C07C319/06;C07C323/66;C07C319/28
• 代理公司: 煙臺上禾知識產權代理事務所(普通合伙) 37234
• 代理人: 劉志毅

本發明屬于藥物合成技術領域，尤其涉及一種高純度美司鈉的制備方法。本發明提供了一種全新的高純度美司鈉的合成思路，由于巰基化合物不穩定，更傾向于形成二硫鍵，因此通過先制備美司鈉的主要雜質，即雙美司鈉，最后通過常規的氫化還原，將雙美司鈉分解為美司鈉，此路線極大的減少了美司鈉中雙美思鈉的含量，反應原料易得，操作簡便，收率和純度大大提高，適用于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，尤其涉及一種高純度美司鈉的制備方法。

背景技術

美司鈉是抗腫瘤藥物的輔助用藥，可作為尿道保護劑，其作用原理為：美司鈉與異環磷酰胺和環磷酰胺大劑量使用后的代謝產物--丙烯醛等毒性物質結合，生成穩定無毒的硫醚，可隨代謝排出體外，從而預防和減輕引發的出血性膀胱炎癥狀。其結構如下所示：

其合成報道最早見于USSR J.Applied.Chem18,718-24(1945),采用溴乙基磺酸鈉與硫氫化鈉直接反應，制得美司鈉，反應如下：

此工藝的缺點是反應中非常容易產生雙美司鈉，且反應較慢，需要通入硫化氫氣體促進反應。生成雙美司鈉的反應方程式為：

US2695310中報道，先用二溴乙烷和亞硫酸鈉反應，得到溴乙基磺酸鈉，溴乙基磺酸鈉再與硫脲、氨水反應得到巰基乙基磺酸鈉和胍的絡合物，經離子交換樹脂、再調pH得到美司鈉，反應如下：

此工藝的缺點是，使用離子交換樹脂時，巰基乙基磺酸鈉和胍的絡合物無法與陽離子交換完全，原料剩余過多，不適合工業生產，且在用碳酸氫鈉調節pH時，有大量的雙美司鈉產生。

韓玲玲等在《2-巰基乙磺酸鈉的制備方法》中使用硫脲和氫氧化鈉制備美司鈉，然后用醋酸鉛提純美司鈉，反應如下：

此工藝的缺點是，醋酸鉛的用量特別大，大量含鉛的廢水和危險固體廢棄物較難處理，且在用碳酸氫鈉調節pH時，仍會有部分美司鈉氧化成雙美司鈉。

綜上，考慮到上述制備方法存在的缺陷，本發明提供了一種高純度美司鈉的制備方法，以彌補上述方法的不足，滿足美司鈉的工業化生產需求。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是，提供一種操作簡便、適用于工業化生產的高純度美司鈉的制備方法。

本發明解決上述技術問題的技術方案如下：一種美司鈉的制備方法，步驟如下：

(1)將二溴乙烷與硫氫化鈉按照摩爾比為(2-20)：1混合反應，在回流狀態下通入氣體催化劑A，反應完畢后，液體蒸干得到中間體Ⅰ，其反應方程式為：

(2)將步驟(1)的中間體Ⅰ與亞硫酸鈉混合反應，回流攪拌，得到中間體II，其反應方程式為：

(3)將步驟(2)的中間體II轉入高壓釜中，加入催化劑B，通氫氣加壓1h以上，得到美司鈉的粗品溶液，其反應方程式為：

(4)將步驟(3)得到的粗品美司鈉溶液蒸干，再用乙醇水溶液重結晶，得到美司鈉。

進一步，步驟(1)(2)(3)的反應溶劑為乙醇和水的混合溶液，乙醇和水的質量比為(0.5-2)：1。

進一步，步驟(1)中的反應溫度為70-80℃，反應時間為5-10h；步驟(2)中的反應溫度為70-80℃，反應時間為10-15h。