[發明專利]一種烏苯美司的制備方法

在審

• 申請號: 201710552900.0
• 申請日: 2017-07-07
• 公開（公告）號: CN107141232A
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發明（設計）人: 蒲桂海;許波文;張宏;王家勇;鄧麗;文婭婭
• 申請（專利權）人: 國藥集團川抗制藥有限公司
• 主分類號: C07C237/20
• 分類號: C07C237/20;C07C231/12;C07C231/24;C07C269/06;C07C271/16
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙)11371
• 代理人: 王玉桂

1.一種烏苯美司的制備方法，其特征在于，主要包括如下步驟：

(A)DCC催化條件下，溶劑為乙酸乙酯，將L-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽、HOBt縮合得到活化酯溶液；

(B)將(2S,3R)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酸、弱酸強堿無機鹽混合攪拌過程中，滴加所述活化酯溶液進行反應得到N-[(2S,3R)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸；

(C)N-[(2S,3R)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸在Pd/C催化下，氫氣還原得到烏苯美司；

優選地，所述弱酸強堿無機鹽包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的其中一種，更優為碳酸氫鈉。

2.根據權利要求1所述的烏苯美司的制備方法，其特征在于，所述步驟(A)中，先添加L-亮氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽、HOBt，乙酸乙酯，并將溫度控制在0-5℃之間，然后添加含有DCC的乙酸乙酯溶液，將溫度升高至15-20℃之間，反應4-5h。

3.根據權利要求2所述的烏苯美司的制備方法，其特征在于，含有DCC的乙酸乙酯溶液按照滴加的方式進行。

4.根據權利要求1所述的烏苯美司的制備方法，其特征在于，所述步驟(B)中，將碳酸氫鈉配制成10-20wt％的碳酸氫鈉溶液；

優選地，添加碳酸氫鈉溶液后，溫度控制在10-15℃之間。

5.根據權利要求1所述的烏苯美司的制備方法，其特征在于，所述步驟(B)中，滴加所述活化酯溶液后，15-20℃之間反應4-5h。

6.根據權利要求1所述的烏苯美司的制備方法，其特征在于，所述步驟(B)中，反應后將產物N-[(2S,3R)-3-芐氧甲酰胺基-2-羥基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸進行過濾分離有機相后，洗滌、干燥以及濃縮操作；

優選地，干燥后得到濃縮物，向濃縮物中加入石油醚攪拌2-3h，過濾，干燥以進行所述濃縮；

優選地，向濃縮物中加入石油醚攪拌2-3h，過濾后，40-45℃的條件下干燥。

7.根據權利要求1所述的烏苯美司的制備方法，其特征在于，所述步驟(C)中，溶劑采用的為冰醋酸，反應壓力控制在1.5-2MPa之間，反應溫度控制在20-30℃之間。

8.根據權利要求1所述的烏苯美司的制備方法，其特征在于，所述步驟(C)中，反應得到的烏苯美司粗品進行過濾、分離以純化。

9.根據權利要求8所述的烏苯美司的制備方法，其特征在于，將烏苯美司粗品在70-80℃、壓力-0.05～-0.1MPa之間進行濃縮后，添加丙酮攪拌后，過濾，添加氨水析晶后，過濾即可。

10.根據權利要求9所述的烏苯美司的制備方法，其特征在于，添加氨水后，調節溶液的pH值在5-6之間，0-5℃析晶4-5h；

優選地，析晶后過濾加入丙酮攪拌2-3h，40-50℃之間干燥得到烏苯美司成品。