[發明專利]一種依那普利中間體合成母液制備3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法

有效

• 申請號: 201710552621.4
• 申請日: 2017-07-07
• 公開（公告）號: CN107513015B
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發明（設計）人: 李堅軍;陸海波;季友衛;黃小庭;周章興;蘇為科
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學;浙江昌明藥業有限公司
• 主分類號: C07C67/317
• 分類號: C07C67/317;C07C69/738
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 吳秉中

本發明公開了一種依那普利中間體合成母液制備3?苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，在裝有回流分水器的裝置上，將包含有如式（I）、（II）、（III）所示化合物的依那普利關鍵中間體合成母液回流條件下除去乙醇和水，然后加入有機溶劑及催化劑，繼續加熱反應，化合物（II）、（III）在催化劑作用下發生脫氨消除反應生成化合物（I），反應結束后加水洗滌，保留有機層，將有機溶劑濃縮得到化合物（I）。本發明的制備方法工藝簡單、操作方便，可對制備加成物（II）分離提純后的母液進行回收利用，回收得到的3?苯甲酰基丙烯酸乙酯經過處理可以再次作為原料用于制備加成物（II），提高了3?苯甲酰基丙烯酸乙酯的利用率，在工業上具有顯著的利用價值。

技術領域

本發明涉及由醫藥化工中間體母液制備化合物方法，屬于制藥技術領域，具體涉及一種依那普利中間體合成母液制備3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法。

背景技術

依那普利（Ramipril）是由美國默克公司開發的第二代血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）藥物，1984年在西德首次上市，是一種治療輕至中度高血壓首選藥物，該藥物具有副作用小、口服吸收良好、作用持久而強大等特點。

化合物（II）是制備依那普利的關鍵中間體，該中間體合成由化合物（I）與L-丙氨酸發生邁克爾加成反應得到，反應結束后，母液中會有部分化合物（I）、化合物（II）及其異構體（III）存在。

目前有機胺類化合物脫氨基消除主要有以下幾種方法：

1967年，Ronald課題組首先將胺類化合物合成形成磺酸鹽，然后再在氫氧化鈉溶液中加熱脫去氨基，該過程收率在29%-51%之間，磺酸類物質包括對硝基苯磺酸、對甲基苯磺酸、磺酰亞胺陰離子等，這類反應比較適合伯胺的脫氨反應，但反應過程雜質較多（TheJournal of Organic Chemisty,1968,30(1);234-237.）。

2013年，浙江華海藥業股份有限公司提出將氨基酸化合物在酸性條件下加熱，最后原料全部水解完了，反應在酸性介質中進行，反應條件簡單，但是反應時間較長，且反應液中產物沒有分離出來，反應具有很好的參考價值（CN103360259A）。

2000年，Martinu等人研究了一鍋法反應得到3-氯-2-（氯甲基）丙烯的方法，該過程最后在亞硝酸條件下反應脫去三環上的亞胺形成雙鍵，首先三羥甲基氨基甲烷與二氯亞砜在吡啶為催化劑條件下，攪拌反應，反應結束后直接加入濃硫酸，然后30%氫氧化鈉水溶液調節pH至13，然后加入氫氧化鈉，50 ^oC條件下反應3小時，最后在亞硝酸條件下，50 ^oC反應30 min脫去三元環的亞胺得到3-氯-2-（氯甲基）丙烯，收率為55%，純度大于95%（J. Org.Chem. 2000, 65, 6784-6786.）。

總結目前報道的脫氨消除方法，主要存在以下幾方面問題：（1）以堿催化劑是目前普遍使用的方法，但該方法不適合含有酯基類易水解化合物（2）以酸作為催化劑，適用范圍窄，反應中雜質較多。

由于化合物（I）成本昂貴，而市場對化合物（I）的需求量較大，開發一種新的由Michael加成母液制備化合物（I）的合成工藝，以提高使化合物（I）的使用效率，在醫藥化工領域迫在眉睫。

發明內容

本發明主要解決的技術問題是提供一種簡單高效的由依那普利中間體回收母液制備3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的方法，該方法具有工藝簡單、操作方便、收率較高、成本較低等特點。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：