[發明專利]一種明膠水凝膠及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201710552351.7
• 申請日: 2017-07-07
• 公開（公告）號: CN107236135A
• 公開（公告）日: 2017-10-10
• 發明（設計）人: 王毅虎;郭燕川
• 申請（專利權）人: 中國科學院理化技術研究所
• 主分類號: C08J3/075
• 分類號: C08J3/075;C08L89/06;C08L71/02;C08J3/24;A61L31/14;A61L31/04;A61L31/06;A61L27/56;A61L27/52;A61L27/26;A61L27/22;A61L27/18;A61L27/50
• 代理公司: 北京正理專利代理有限公司11257
• 代理人: 趙曉丹

技術領域

本發明涉及組織工程技術領域。更具體地，涉及一種明膠水凝膠及其制備方法和應用。

背景技術

明膠是一種膠原經過水解得到的天然大分子，其蛋白結構決定了其具有良好的生物相容性和生物可降解性，與膠原相比沒有免疫原性，可加工性強，并且保留了膠原具有的細胞粘附肽以及蛋白酶降解位點。因此明膠水凝膠以及明膠基復合水凝膠被廣泛應用于組織工程。

用于組織工程的明膠水凝膠即能以細胞/載體復合物的形式注入到機體內，并在原位固化達到修復缺損的目的，也可以在體外固化直接植入體內，并且可以在水凝膠中添加不同的藥物，達到特定的緩釋效果。

通常有兩種方式制備明膠水凝膠，一種是利用明膠本身的溶膠凝膠轉化的特性，明膠溶液在低溫下通過氫鍵作用形成物理交聯水凝膠；另一種是明膠通過化學交聯的方法形成共價交聯的水凝膠。這兩種方法都存在各自的缺點：首先，純明膠水凝膠力學性能差，在體溫下易溶于水不能維持其凝膠狀態，限制了其應用范圍；其次，化學交聯的水凝膠常采用的交聯劑有甲醛、戊二醛、EDC和京尼平等，醛類有較強的毒性，EDC和京尼平價格昂貴都限制了其應用。

因此，需要提供一種安全性高、力學強度和降解性能可控以及生產成本低的明膠水凝膠。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種明膠水凝膠。

本發明的另一個目的在于提供一種明膠水凝膠的制備方法。

本發明的另一個目的在于提供一種明膠水凝膠的應用。

為達到上述第一個目的，本發明采用下述技術方案：

一種明膠水凝膠，為水分子填充的多孔三網絡結構，其中第一網絡為改性明膠之間的交聯網絡，第二網絡為聚乙二醇雙丙烯酸酯之間的交聯網絡，第三網絡為改性明膠與聚乙二醇雙丙烯酸酯之間的交聯網絡。本發明的明膠水凝膠由這三個網絡互相穿插構成，提高了水凝膠的穩定性，并且不同網絡的降解速度不同，避免單一網絡的快速降解，對維持水凝膠物理形態更加有利。

本發明的明膠水凝膠中改性明膠和聚乙二醇雙丙烯酸酯相互配合，聯合作用，不僅克服了傳統化學交聯所用交聯劑毒性較大的問題，產品更加安全，而且增加了明膠水凝膠中不飽和雙鍵的量，使明膠水凝膠中交聯點增加，提高了水凝膠的交聯程度，并且還可以通過調節改性明膠的修飾度以及聚乙二醇雙丙烯酸酯的量，實現力學強度和降解性能的可控調節。

優選地，按重量份數計，所述明膠水凝膠包括：改性明膠1～30份，聚乙二醇雙丙烯酸酯1～40份，水20～80份。

優選地，所述改性明膠為側鏈氨基被修飾后帶有不飽和雙鍵的明膠。本發明采用帶有不飽和雙鍵的改性明膠，能夠被紫外光引發交聯反應。

優選地，所述改性明膠可為甲基丙烯酰胺基明膠。本發明中甲基丙烯酰胺基在明膠分子鏈引入不飽和雙鍵的同時自身空間位阻較小，利于分子之間的光交聯反應。

優選地，所述改性明膠的甲基丙烯酰胺基修飾度為50～100％。在本發明的某些具體實施方式中，所述改性明膠的甲基丙烯酰胺基修飾度可為，例如：50～75％、50～88％、75～100％、75～88％、88～100％等。本發明中改性明膠的修飾度在所述范圍內，得到的明膠水凝膠交聯程度更高，三維結構更緊實。更優選為75～88％，在更優選范圍內，得到的結果更優。

優選地，所述改性明膠采用常規方法制備，更優選地，制備方法如下：首先將明膠置冷水中溶脹30分鐘，然后在50℃攪拌溶解，得到質量體積比為5％-30％的明膠溶液。然后在明膠溶液中加入甲基丙烯酸酐，在50℃攪拌反應3小時，通過控制加入量和反應時間調整明膠的修飾度。反應后將液體裝入8-14kD的透析袋中，置于50℃去離子水中攪拌5天，每4小時更換一次去離子水，最后將液體冷凍干燥后得到甲基丙烯酰胺基明膠。

優選地，所述聚乙二醇雙丙烯酸酯的分子量小于2000；在本發明的某些具體實施方式中，所述聚乙二醇雙丙烯酸酯的分子量可為，例如：分子量≤575、575≤分子量<2000、575≤分子量≤1800、575≤分子量≤700、分子量≤700、700≤分子量<2000、700≤分子量≤1800、分子量≤1800、1800≤分子量<2000等。本發明在反應體系中引入低分子量的聚乙二醇雙丙烯酸酯，其在體系中有更高的自由度，并且為雙功能單體，增加了體系中的不飽和雙鍵的量，使體系中交聯點增加，提高的水凝膠的交聯程度，實現了交聯度、力學性能和降解性能的可控調節。

為達到上述第二個目的，本發明采用下述技術方案：

一種上述明膠水凝膠的制備方法，包括如下步驟：