[發(fā)明專(zhuān)利]一種他莫昔芬組合物及其制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710551985.0
• 申請(qǐng)日: 2017-07-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107320735A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃飛鶴;上官莉卿;陳琪;史兵兵
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/69
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/69;A61K31/138;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天勤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司33224
• 代理人: 胡紅娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥科學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種他莫昔芬組合物及其制劑。

背景技術(shù)

癌癥，目前已成為全世界人類(lèi)健康的最大殺手。各國(guó)科學(xué)家為攻克癌癥付出艱苦卓絕的努力，但仍然無(wú)法完全克制這一疾病，令其成為人類(lèi)健康面臨的最大威脅和恐懼。

經(jīng)過(guò)不懈的研究和探索，多種多樣的抗癌藥物被開(kāi)發(fā)用于癌癥的藥物治療。全球各國(guó)已批準(zhǔn)上市的抗癌藥物大約有130～150種。用這些藥物配制成的各種抗癌藥物制劑大約有1300～1500種。除此之外，還有大量的新型的抗癌藥物不斷研發(fā)推出。而在這些藥物當(dāng)中，有許多藥物由于水溶性太差而難以實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。

使用增溶劑與藥物分子組成超分子藥物是一種促進(jìn)藥物分子在水中溶解進(jìn)而增強(qiáng)藥效的簡(jiǎn)單有效方法。但是這一方法中所使用的增溶劑必須滿足一下幾個(gè)條件：首先增溶劑本身無(wú)毒，其次是增溶劑的加入能夠提高或者不影響藥物分子本身的藥效，同時(shí)實(shí)現(xiàn)藥物分子在水溶液體系中較好的溶解性。

他莫昔芬是一種人工合成的非甾體類(lèi)雌激素拮抗藥物，擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌。但在水中的溶解度極低，因此在臨床應(yīng)用中效率低下。

枸櫞酸他莫昔芬目前主要有片劑、膠囊、注射劑等劑型供臨床使用，這些劑型在胃腸道溶出度較差，生物利用度不高。CN1389199A公開(kāi)了一種枸櫞酸他莫昔芬緩釋片，CN1654037A公開(kāi)了一種枸櫞酸他莫昔芬分散片。然而這種制劑成本高、生物利用度低，不能很好地應(yīng)用于臨床。

綜上所述，能否利用現(xiàn)有技術(shù)，選擇合適的新型增溶劑，通過(guò)超分子主客體作用形成超分子藥物，簡(jiǎn)單有效的提高抗癌藥物分子他莫昔芬的溶解性，是實(shí)現(xiàn)抗癌藥物藥效提高的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中他莫昔芬水溶性不足的問(wèn)題，提供一種含水溶性柱[6]芳烴的他莫昔芬組合物，水溶性柱[6]芳烴在水中具有良好的溶解度，毒性低，并且能夠通過(guò)主客體相互作用高效的提高他莫昔芬在水中的溶解度，同時(shí)提高該藥物的抗癌藥效。

一種他莫昔芬組合物，含有可增加他莫昔芬在水中溶解度的水溶性柱[6]芳烴，所述水溶性柱[6]芳烴為式(Ⅰ)～(Ⅲ)所示化合物中的至少一種，

優(yōu)選地，所述的他莫昔芬組合物由他莫昔芬與水溶性柱[6]芳烴以摩爾比為0.1～1:1組成。

進(jìn)一步優(yōu)選，他莫昔芬與水溶性柱[6]芳烴的摩爾比為0.3～0.6：1，他莫昔芬在水中的溶解性差，溶解度僅有5.90×10^–3mg/mL，在該比例范圍內(nèi)，所述的他莫昔芬組合物能在水中完全溶解。

作為優(yōu)選，所述水溶性柱[6]芳烴為式(Ⅰ)所示的全羧酸銨鹽柱[6]芳烴(縮寫(xiě)為WP6)，全羧酸銨鹽柱[6]芳烴的堿性較弱，對(duì)細(xì)胞的滲透的影響較小，其在水中的溶解度為92.4±1.5mg/mL，他莫昔芬能夠和全羧酸銨鹽柱[6]芳烴形成主客體絡(luò)合物WP6-T，從而增強(qiáng)他莫昔芬在水中的溶解性和抗癌藥效。

本發(fā)明還提供了含上述他莫昔芬組合物的制劑，該制劑由他莫昔芬組合物和藥學(xué)上可接受的載體或其他藥用活性成分組成。

優(yōu)選地，所述制劑為固體制劑、半固體制劑或液體制劑。

其中，所述制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口服液等口服用常見(jiàn)劑型；所述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，由選自填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑、助懸劑、潤(rùn)濕劑、色素、香精、溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑或矯味劑中的一種或幾種組成。

所述制劑為輸液、水針、粉針等常見(jiàn)注射用常見(jiàn)劑型；所述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，由選自滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、助溶劑、凍干保護(hù)劑、抗氧劑和穩(wěn)定劑中的一種或幾種組成。

本發(fā)明中所使用的水溶性柱[6]芳烴本身細(xì)胞毒性較低，而他莫昔芬組合物對(duì)于乳腺癌細(xì)胞MCF-7以及海拉細(xì)胞Hela兩種癌細(xì)胞均表現(xiàn)出了相比于自由的他莫昔芬藥物更強(qiáng)的致死效率。說(shuō)明該他莫昔芬組合物不僅具有很好的水溶性，而且具有較他莫昔芬更高的殺死癌細(xì)胞的效率。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

(1)水溶性柱[6]芳烴制備方法簡(jiǎn)便，綠色環(huán)保，細(xì)胞毒性低，同時(shí)通過(guò)主客體相互作用提高難溶抗癌藥物他莫昔芬在水中的溶解性；

(2)本發(fā)明他莫昔芬組合物，大大提高了他莫昔芬在水中的溶解度，制成口服制劑，有利于他莫昔芬的溶出和吸收，可大大提高他莫昔芬的生物利用度；

(3)本發(fā)明他莫昔芬組合物溶于水后形成的主客體絡(luò)合物具有很高的癌細(xì)胞的致死效率，可作為一類(lèi)新型抗癌藥物。