[發明專利]一種能特異地殺死活化B細胞型彌漫性大B細胞淋巴瘤的多肽及其應用

有效

• 申請號: 201710550266.7
• 申請日: 2017-07-07
• 公開（公告）號: CN107353344B
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: 范義輝;孫斐;汪曉鶯;毛仁芳;楊日云;吳圓圓
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N9/16;A61K38/46;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司 31203
• 代理人: 陸林輝

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體是一種多肽及其在制備預防或治療活化B細胞型彌漫大B細胞淋巴瘤藥物中的應用。本發明的多肽能夠特異性抑制活化B細胞型彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞增殖，促進活化B細胞型彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞死亡，具有在制備防治活化B細胞型彌漫大B細胞淋巴瘤病變過程中良好的應用前景。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地說，是一種具有誘導活化型彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞死亡，延緩活化型彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞生長過程的多肽的潛在醫學應用及其制備。

背景技術

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，可以分為非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)兩大類。在我國，近年來新發淋巴瘤病例逐年上升，每年至少超過25000例，其中90％以上都屬于非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤又可以分成很多種亞型，其中彌漫性大B細胞淋巴瘤(Diffuse Large B cell lymphoma,DLBCL)是最長見的一種亞型，占所有非霍奇金淋巴瘤的40％。根據分子特征，彌漫性大B細胞淋巴瘤又可以分為2種主要亞型，生發中心B細胞樣型(GCB-DLBCL)和活化B細胞型(ABC-DLBCL)。這兩種分子亞型的病人預后完全不同，生發中心B細胞樣型，表達正常生發中心B細胞特征的基因，預后較好；活化B細胞樣(ABC-like)型，表達活化的外周血B細胞和漿細胞特征的基因，預后較差；

近年來，多個國際多中心隨機對照臨床試驗數據表明，R+CHOP方案(美羅華，環磷酰胺，阿霉素，長春新堿，潑尼松)是標準的一線治療方案。但是，彌漫大B細胞淋巴瘤是一種高度異質性的疾病，病人對于現有的標準一線治療方案的反應具有較大區別，5年生存率從26到73％。GCB型5年總生存率在75％左右，而ABC-like型的治療效果較差，5年總生存率大約在35％左右。由于對于標準的一線治療方案反應較差，ABC-like型更需要引入新的特異治療方案，顯著提高ABC-like-DLBCL病人的5年生存率。

在分子水平上，ABC-like型和GCB型存在明顯不同。ABC-like DLBCL細胞有持續慢性激活的B細胞受體(BCR)/NFkB通路，并且此通路的激活是ABC-like型細胞存活的必須條件。因此，針對BCR/NFkB信號通路是近年來的研究熱點，到目前為止，最具有代表性的拉鐵尼伯(ibrutinib)在臨床實驗中的效果明顯，有望不久的將來能用于臨床治療ABC-like型彌漫大B細胞淋巴瘤。拉鐵尼伯的原理就是抑制BCR/NFkB信號通路中的關鍵激酶BTK來抑制腫瘤細胞的生長。但是，臨床上對于拉鐵尼伯治療的反應率不是很高，有些病人具有MYD88等蛋白的突變，而對BTK激酶抑制劑具有先天耐藥性。除此之外，在治療過程中，有些病人也會出現對拉鐵尼伯的獲得性耐藥。因此，尋找能特異性抑制ABC-like型彌漫大B細胞淋巴瘤的藥物，對于未來彌漫大B細胞淋巴瘤的病人臨床預后有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有特異性抑制活化B細胞(ABC-like)型彌漫大B細胞淋巴瘤細胞生長，和特異性誘導ABC-like型彌漫大B細胞淋巴瘤細胞死亡的多肽。并根據此多肽的氨基酸序列和蛋白的空間結構而設計出的新的小分子藥物。

本發明的第一方面，提供一種多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。

所述的SEQ ID NO:1的序列為：

GRKKRRQRRRPQGGSGHSGVYTKLCGVFPPHLVEAVM

所述的多肽為37個氨基酸的肽段(SEQ ID NO:1)，其中GRKKRRQRRRPQ為幫助進入細胞內的TAT序列，GGSGHSG為連接肽，VYTKLCGVFPPHLVEAVM為目標序列。此目標序列對應的是人Regnase-1(又稱ZC3H12A或MCPIP1)蛋白的第556-573位氨基酸。

本發明同時提供了兩個對照多肽SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3：