[發明專利]吲哚酮螺四氫硫代吡喃類化合物的消旋體及其鹽、制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710548335.0
• 申請日: 2017-07-06
• 公開（公告）號: CN107235991B
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發明（設計）人: 王勝正;過忠杰;張凡;劉雪英;陳衛平
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: C07D495/10
• 分類號: C07D495/10;A61P35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 徐文權

1.一種吲哚酮螺四氫硫代吡喃類化合物的消旋體，其特征在于，該化合物的消旋體結構如通式I所示：

其中，R₁表示氫、鹵素、甲基；

R₂表示苯基或鹵素或甲氧基取代的苯基、呋喃基；

R₃表示苯基、鹵素取代的苯基、硝基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、呋喃基或丙基；

R₄表示氫或

X表示：硫原子、SO或SO₂。

2.根據權利要求1所述的一種吲哚酮螺四氫硫代吡喃類化合物的消旋體，其特征在于，在R₁表示的取代基中，所述鹵素為氟、氯或溴。

3.根據權利要求1所述的一種吲哚酮螺四氫硫代吡喃類化合物的消旋體，其特征在于，該消旋體的R₁、R₂、R₃、R₄、X選自下列組合中的一種：

4.權利要求1～3任一項所述的一種吲哚酮螺四氫硫代吡喃類化合物的消旋體的制備方法，其特征在于，反應流程如下：

具體步驟為：

A、目標化合物VIII的制備:

在二氯甲烷中，依次加入10％摩爾量的催化劑VII、中間體V、中間體VI，在20～30℃下攪拌，反應完全后，分離純化，得到目標化合物VIII；其中，所述的催化劑VII為L-脯氨酸；

B、目標化合物IX的制備:

在二氯甲烷中，加入化合物VIII、取代試劑和4-二甲胺基吡啶，反應完全后，分離純化，得到目標產物IX；

其中，所述取代試劑為酸酐或溴代烷烴；

C、目標化合物X的制備:

在二氯甲烷中，加入化合物VIII、間氯過氧苯甲酸，在20～30℃下反應完全后，柱層析純化，得到硫原子氧化為亞砜基團的目標產物X；其中，按照摩爾量計算，化合物VIII：間氯過氧苯甲酸＝1：(1.3～1.8)；

在二氯甲烷中，加入化合物VIII、間氯過氧苯甲酸，在20～30℃下反應完全后，柱層析純化，得到硫原子氧化為砜基團的目標產物X；其中，按照摩爾量計算，化合物VIII：間氯過氧苯甲酸＝1：(4～6)；

D、目標化合物XI的制備:

在二氯甲烷中，加入化合物IX、間氯過氧苯甲酸，在20～30℃下反應完全后，柱層析純化，得到硫原子氧化為亞砜基團的目標產物XI；其中，按照摩爾量計算，化合物IX：間氯過氧苯甲酸＝1：(1.3～1.8)；

在二氯甲烷中，加入化合物IX、間氯過氧苯甲酸，在20～30℃下反應完全后，柱層析純化，得到硫原子氧化為砜基團的目標產物XI；其中，按照摩爾量計算，化合物IX：間氯過氧苯甲酸＝1：(4～6)。

5.權利要求1至3任一項所述的吲哚酮螺四氫硫代吡喃類化合物的消旋體的可藥用鹽。

6.權利要求1至3任一項所述的吲哚酮螺四氫硫代吡喃類化合物的消旋體或權利要求5所述的吲哚酮螺四氫硫代吡喃類化合物的消旋體的可藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。

7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述的腫瘤為肺癌、腸癌、乳腺癌或肝癌。