[發(fā)明專利]一種兒茶素類化合物的應用

在審

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• 申請日: 2017-07-06
• 公開（公告）號: CN107115337A
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發(fā)明（設計）人: 康經武;徐美
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: A61K31/353
• 分類號: A61K31/353;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 薛琦,王衛(wèi)彬

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領域，具體地，涉及一種兒茶素類化合物的應用。

背景技術

斷裂點簇集區(qū)-艾貝爾森蛋白(BCR-ABL)是一種非受體的酪氨酸蛋白激酶。正常的ABL基因位于9號染色體上，BCR基因位于22號染色體上。9號染色體和22號染色體相互易位形成費城染色體(philadelphia chromosome，Ph)，費城染色體中ABL基因N端的抑制區(qū)域被消除，因此編碼產生處于持續(xù)激活狀態(tài)的BCR-ABL激酶，引起細胞增殖、黏附和生存性質的改變，導致產生慢性粒細胞白血病(CML)和急性粒細胞白血病(ALL)。

伊馬替尼(Gleevec，Novartis)是第一個被批準上市的BCR-ABL激酶抑制劑，同時也是第一個小分子激酶抑制劑。伊馬替尼雖然取得了巨大的成功，但是存在耐藥性問題，因此新一代BCR-ABL激酶抑制劑被開發(fā)出來，目前已批準上市的有達沙替尼(Sprycel，Bristol-Myers Squibb)，尼洛替尼(Tasigna，Novartis)，伯舒替尼(Bosulif，Wyeth)和帕納替尼(Iclusig，Ariad Pharmaceuticals)。然而這些藥物僅對部分伊馬替尼耐藥患者有效，并且可能產生新的耐藥性，因此尋找新的BCR-ABL激酶抑制劑非常必要。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題是為了克服現有的已用于腫瘤治療的BCR-ABL抑制劑具有耐藥性問題，并提供了一種兒茶素類化合物在制備BCR-ABL激酶抑制劑中的應用。本發(fā)明的兒茶素類化合物能夠有效抑制BCR-ABL激酶催化活性，因此在制備用于治療由BCR-ABL激酶活化介導的病癥的藥物中具有較好的應用前景。

本發(fā)明是通過以下技術方案來解決上述技術問題的。

本發(fā)明第一方面提供了一種如式I所示的兒茶素類化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物或前藥在制備BCR-ABL激酶抑制劑中的應用：

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、羥基、氰基、取代或未取代的C₁～C₆烷基、取代或未取代的C₁～C₆烷氧基、取代或未取代的C₃～C₈環(huán)烷基、取代或未取代的C₂～C₆雜環(huán)烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、或取代或未取代的C₂～C₈雜芳基；

所述取代或未取代的C₁～C₆烷基、取代或未取代的C₁～C₆烷氧基、取代或未取代的C₃～C₈環(huán)烷基、取代或未取代的C₂～C₆雜環(huán)烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、取代或未取代的C₂～C₈雜芳基中的取代基各自獨立地選自鹵素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₆-C₁₀芳基和C₂-C₆雜芳基中的一個或多個；當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同；

所述取代或未取代的C₂～C₆雜環(huán)烷基或取代或未取代的C₂～C₈雜芳基中的雜原子各自獨立地選自O、N和S中的一個或多個，雜原子的個數為1-3個，當雜原子為多個時，所述的雜原子相同或不同。