[發(fā)明專利]糖基化氟硼二吡咯衍生物、表面糖修飾的納米膠束及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710546240.5
• 申請日: 2017-07-06
• 公開（公告）號: CN107857788B
• 公開（公告）日: 2021-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張權(quán);尹健;蔡穎
• 申請（專利權(quán)）人: 江南大學(xué)
• 主分類號: C07H23/00
• 分類號: C07H23/00;C07H1/00;A61K41/00;A61K9/107;A61P35/00
• 代理公司: 長沙星耀專利事務(wù)所(普通合伙) 43205
• 代理人: 許伯嚴

本發(fā)明涉及一種糖基化氟硼二吡咯衍生物、表面糖修飾的納米膠束及其制備方法和應(yīng)用，該表面糖修飾的納米膠束的制備方法如下：將糖基化氟硼二吡咯衍生物溶解在有機溶劑中配制成母液待用，另配制乳化劑的水溶液，將上述母液與乳化劑的水溶液配置成混合溶液，攪拌，充分混合后靜置，透析，用透析凍干法制得所述表面糖修飾的納米膠束，該表面糖修飾的納米膠束在水溶液中具有高的穩(wěn)定性，且具有良好的生物相容性，且能夠特異識別癌細胞表面高表達的糖受體實現(xiàn)靶向輸送光敏劑藥物的目的，降低其對正常組織和皮膚光毒副作用，可作為輸送各類光敏劑藥物應(yīng)用于光動力治療癌癥中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于表面糖修飾的納米膠束技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種糖基化氟硼二吡咯衍生物、表面糖修飾的納米膠束及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

光動力療法(photodynamic therapy，PDT)是治療腫瘤疾病的一種非侵入性技術(shù)。它需要具備三個基本要素光源、分子氧和光敏劑。其過程是特定波長的光照射使組織吸收的光敏劑受到激發(fā)，而激發(fā)態(tài)的光敏劑把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強的單態(tài)氧，單態(tài)氧和相鄰的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細胞毒性作用，進而導(dǎo)致細胞受損乃至死亡。因而，光敏劑的光毒性決定了PDT的療效。

第一代光敏劑主要為血卟啉衍生物，由于它在波長大于600nm的紅外光區(qū)吸收較弱，導(dǎo)致光動力反應(yīng)深度不能滿足浸潤較深的腫瘤治療要求。另外，其具有不能充分地被光轉(zhuǎn)為細胞毒性物質(zhì)、需光照時間較長以及持續(xù)較長時間的皮膚光敏反應(yīng)等缺點。現(xiàn)一些已進入臨床試驗階段的第二代光敏劑主要包括卟啉衍生物、中介取代芳基卟吩類、酞菁類、葉綠素a降解產(chǎn)物衍生物以及血卟啉單甲醚等，它們具有結(jié)構(gòu)單一、單態(tài)氧產(chǎn)率高、在紅外區(qū)(波長650-800nm)有較強吸收等優(yōu)點。但是由于它們的腫瘤靶向性不強，導(dǎo)致除腫瘤組織以外的正常組織，如皮膚等對光敏劑的吸收，使病人在接受了光動力治療后仍需長時間避光以減輕皮膚紅腫、色素沉著等光毒副作用。

目前PDT療法的臨床應(yīng)用主要受限于光敏劑較差的水溶性和缺乏對腫瘤細胞的靶向性。例如，為提高光敏劑分子的腫瘤靶向性，人們在卟啉光敏劑分子中引入一些具有生物識別功能的效應(yīng)分子，如單克隆抗體、多肽、葉酸等得到一些偶聯(lián)光敏劑。這些效應(yīng)分子雖在一定程度上提高了光敏劑的靶向性，但由于單克隆抗體組織滲透能力弱、制備方法復(fù)雜及可能的免疫原性使其應(yīng)用受到限制；而大多數(shù)多肽化合物在體內(nèi)的半衰期很短，生物利用率低，且只有少數(shù)的多肽受體在腫瘤細胞中有高表達，因而，多肽類靶向性光敏劑的應(yīng)用同樣受到極大的限制。

氟硼二吡咯衍生物具有優(yōu)異的光物理性質(zhì)，例如：良好的化學(xué)和光穩(wěn)定性、低的光漂白、在長波處有高摩爾消光系數(shù)等等。另外，其含有多個利于化學(xué)修飾的反應(yīng)位點，且其作用波長可通過合理修飾而到達PDT的最佳治療窗口，故成為一類具有應(yīng)用前景的第二代光敏劑。由于氟硼二吡咯衍生物為有機分子，不溶于水，因此，為了提高其水溶性和對腫瘤細胞的靶向性，研究人員對其進行了聚乙二醇修飾和葉酸修飾(可參考H.He,et.al.Journal of Medicinal Chemistry 2011,54,3097-3102；M.-R.Ke,et.al.Journalof Medicinal Chemistry 2013,56,8475-8483)。然而，這些經(jīng)過聚乙二醇和葉酸修飾的氟硼二吡咯衍生物在水中仍然不具有高的穩(wěn)定性，易聚集和沉降，使用時需要添加1％DMSO增加其在水中穩(wěn)定性。由于DMSO具有較強細胞毒性，導(dǎo)致這些靶向光敏劑靜脈注射給藥和皮下給藥使用受到限制。

在公告號為CN103755753A的中國發(fā)明專利中公開了一種糖基化氟硼二吡咯衍生物及其制備方法，其是將葡萄糖共價鍵連到氟硼二吡咯衍生物上，生物活性實驗表明，被葡萄糖修飾后，光敏劑的腫瘤靶向性得到了明顯提高。然而，由于該類糖基化氟硼二吡咯衍生物的水溶性較差，在與細胞共培養(yǎng)時需1％DMSO增加其在水中溶解性，而DMSO具有較強細胞毒性，導(dǎo)致這些靶向光敏劑靜脈注射給藥和皮下給藥使用受到限制。為此，研制既有滿意的光動力腫瘤靶向性，在水中更有良好的穩(wěn)定性，對提高腫瘤光動力療法的療效具有十分重要的理論和臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容