[發(fā)明專利]一種DMXAA-Pyranoxanthone雜合體化合物及其制備方法與用途

有效

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• 申請日: 2017-07-06
• 公開（公告）號: CN107445970B
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發(fā)明（設計）人: 陳河如;劉杰;王懷玲;劉志軍
• 申請（專利權）人: 廣州藥本君安醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 44202 廣州三環(huán)專利商標代理有限公司
• 代理人: 王會龍

1.一種具有抗腫瘤作用的DMXAA-Pyranoxanthone雜合體化合物，其特征在于，結構如式I所示：

式I中，X＝O；n＝3,4,5,6；Y＝O。

2.一種如權利要求1所述的具有抗腫瘤作用的DMXAA-Pyranoxanthone雜合體化合物的制備方法，其特征在于，包含以下七個步驟：

S1.將3,4-二甲基苯甲酸溶于濃硫酸，分批加入N-溴代琥珀酰亞胺反應8～14h，后處理得2,5-二溴-3,4-二甲基苯甲酸；

S2.將無水氯化鋅溶于三氯氧磷，然后加入2,5-二溴-3,4-二甲基苯甲酸與鄰羥基苯乙酸，反應溫度60～90℃，加熱攪拌30～60min，反應結束后分離純化得2-(7-溴-5,6-二甲基-9-氧-9H-氧雜蒽-4-基)乙酸；

S3.將化合物2-(7-溴-5,6-二甲基-9-氧-9H-氧雜蒽-4-基)乙酸溶于適量溶劑，經H₂/Pd/C還原，分離純化得5,6-二甲基呫噸酮-2-乙酸；

S4.將無水氯化鋅溶于三氯氧磷，然后加入水楊酸及鄰苯三酚，反應溫度50～95℃，加熱攪拌30～60min，反應結束后分離純化得3,4-二羥基-9H-氧雜蒽-9-酮；

S5.將3,4-二羥基-9H-氧雜蒽-9-酮與1-溴-3-甲基-2-丁烯及蒙脫土K10在微波加熱條件下反應，反應結束后分離純化得吡喃呫噸酮化合物，所述吡喃呫噸酮化合物結構為

S6.將S5中得到的吡喃呫噸酮化合物溶于堿中，滴加溶于有機溶劑中的n-溴取代醇反應，在10～40℃反應20～30h，結束后分離純化得4-O-(n-羥烷基)吡喃呫噸酮化合物，所述4-O-(n-羥烷基)吡喃呫噸酮化合物的結構式為

S7.將S6中得到的4-O-(n-羥烷基)吡喃呫噸酮化合物及5,6-二甲基呫噸酮-2-乙酸溶于適量有機溶劑，加入縮合劑和催化劑，反應溫度10～40℃，反應時間15～30h，分離純化后得DMXAA-Pyranoxanthone雜合體化合物。

3.如權利要求2所述的具有抗腫瘤作用的DMXAA-Pyranoxanthone雜合體化合物的制備方法，其特征在于：

S1中3,4-二甲基苯甲酸與N-溴代琥珀酰亞胺的投料比為1.0:1.0～5.0；

S2中2,5-二溴-3,4-二甲基苯甲酸與鄰羥基苯乙酸的投料比為1.0:1.0～5.0；三氯氧磷與無水氯化鋅的投料重量比為5.0～10.0:1.0；

S3中的溶劑為甲醇、乙醇和二氯甲烷中的一種；所用氫氣壓力為1.0～1.5atm；

S4中水楊酸與鄰苯三酚的投料摩爾比為1.0:1.0～3.0；三氯氧磷與無水氯化鋅的投料重量比為5.0～10.0:1.0；加熱方式為微波加熱或者油浴加熱；

S5中3,4-二羥基-9H-氧雜蒽-9-酮與1-溴-3-甲基-2-丁烯的投料比為1.0:1.0～3.0；3,4-二羥基-9H-氧雜蒽-9-酮與蒙脫土K10的投料比為1.0:1.0～3.0；

S6中吡喃呫噸酮化合物與n-溴取代醇的投料比為1.0:1.0～3.0；所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的任何一種；所用有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和四氫呋喃中的一種；

S7中4-O-(n-羥烷基)吡喃呫噸酮化合物、5,6-二甲基呫噸酮-2-乙酸和縮合劑的投料摩爾比為1.0:1.0～3.0:1.0～3.0；所用縮合劑為N,N-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N-二異丙基基碳二亞胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽中的任何一種，所用催化劑為4-二甲氨基吡啶。

4.如權利要求2所述的具有抗腫瘤作用的DMXAA-Pyranoxanthone雜合體化合物的制備方法，其特征在于：

S3中的溶劑為甲醇；

S4中加熱方式為微波加熱；

S6中所用有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺；

S7中催化劑4-二甲氨基吡啶的加入量為4-O-(n-羥烷基)吡喃呫噸酮摩爾投料量的5～10％。

5.權利要求1所述的具有抗腫瘤作用的DMXAA-Pyranoxanthone雜合體化合物在制備多靶點癌癥治療藥物中的應用。