[發明專利]一種中度疏水性藥物穩定納米混懸劑的制備方法

有效

• 申請號: 201710540116.8
• 申請日: 2017-07-05
• 公開（公告）號: CN107115296B
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: 朱正曦;徐鵬
• 申請（專利權）人: 揚州大學
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/51;A61K47/34;A61K31/12
• 代理公司: 揚州市錦江專利事務所 32106
• 代理人: 江平

一種中度疏水性藥物的納米混懸劑的制備方法，屬于納米藥劑的生產技術領域。將中度疏水藥物與疏水端官能團化的兩親性嵌段共聚物溶于與水能互溶的有機溶劑，將該溶液與具有一定pH的水快速射流共混，藥物與嵌段共聚物發生電離產生相反電荷，進而形成復合物，大大降低藥物的表觀疏水性，與嵌段共聚物瞬時共析出，制備得到藥物納米混懸劑。得的納米混懸劑具有顆粒平均尺寸小、超高載藥量、尺寸穩定時間長及單分散性好的優異特點。

技術領域

本發明屬于納米藥劑的生產技術領域。

背景技術

制備尺度隨時間穩定的納米級載體是眾多領域共同關心的話題，特別是一些具有超高負載能力的納米級載體。例如，在制藥領域，超過40%新發現的有機藥物小分子具有極低的水溶解度。這些疏水藥物因為給藥困難，大部分不得不被放棄開發。人們往往會嘗試把這些小分子制成納米制劑，以改善其在水中的分散性及增加其溶解速率，從而提高其生物可利用度。

對于常見的納米級載體，如膠束、囊泡、脂質體等，雖然隨時間具有較好的尺度穩定性，但由于疏水藥物分子在載體內部疏水區中的熱力學溶解度并不高，載藥量普遍較低，一般在20 wt%以下。在制備這些載體時，通過滴加和攪拌使小分子溶解在載體內，其達到熱力學平衡所需時間較長，一般需要幾小時到幾天。相反，對于動力學穩定的納米顆粒懸浮液（常常也被簡稱為納米顆粒），小分子在顆粒內部因為處于動力學穩定態，負載量不受上述熱力學溶解度的限制，因此顆?？删哂谐叩妮d藥能力。

但是高負載量高分子納米顆粒尺寸隨時間穩定性的問題仍然是當前制備納米顆粒方法的瓶頸。這是由于對于熱力學不穩定的大小不均一顆粒，小顆粒由于比表面積大溶解速率快于大顆粒，在系統總自由能降低的驅動下，會發生小顆粒消溶而大顆粒增大的過程。并且溶質分子在溶液媒介中的溶解度越大，其顆粒的奧氏熟化和尺寸變化速度將越快。因此，對于中度或較低疏水性的溶質小分子，其顆粒的高負載量與粒徑的高穩定性無法同時獲得滿足。

發明內容

本發明的目的是提供一種納米混懸劑的制備方法，同時滿足負載中度疏水性藥物、具有超高載藥量、顆粒粒徑隨時間穩定。

本發明的技術方案是：先將中度疏水性藥物與疏水端官能團化的兩親性嵌段共聚物溶于與水能互溶的有機溶劑中，取得混合溶液；再將混合溶液與pH值為9的水通過快速湍流混合，得到藥物納米混懸劑，所述中度疏水性藥物2<LogP<9。

疏水藥物因帶有一定量羧基、羥基等可電離基團而展示出一定的親水性，疏水性被降低，而成為中度疏水性藥物。在一定pH下會發生電離，常帶有負電荷，如姜黃素在pH>8發生電離帶負電荷。兩親性嵌段共聚物一段具有親水性，一段具有疏水性，在疏水段的末端帶有可電離的官能團。在一定pH條件下，兩親性嵌段共聚物疏水段的末端官能團在一定pH條件下電離，帶上與藥物相反的電荷。如端胺基在pH<10帶正電荷，在8<pH<10，帶端胺基的兩親性嵌段共聚物與姜黃素帶相反電荷。

本發明將共聚物和藥物的混合溶液與pH值為9的水通過快速湍流混合，藥物與嵌段共聚物疏水段均發生電離產生相反電荷而相互吸引，將中度疏水性藥物轉變為高疏水性藥物。所使用有機溶劑能與水互溶，有機溶劑移向水相，藥物與共聚物溶解度瞬時下降而析出。該混合在密閉微腔體內進行，形成的納米懸浮液從混合器出口流出。該混合過程具有高能密度耗散，將輸入的能量有效轉化為顆粒的表面能，確保顆粒形成納米級。同時，吸附在顆粒表面的兩親性嵌段共聚物可作為表面活性劑，限制顆粒的進一步生長和顆粒間團聚，使產生的納米顆粒具有較好的穩定性，本發明解決了對于非高疏水性藥物的高載藥納米顆粒尺度隨時間不穩定的問題。

因為藥物的水溶解度被降低，其顆粒的奧氏熟化被抑制，顆粒尺寸穩定性得以增強。所制得的納米混懸劑具有顆粒平均尺寸?。?0～200 nm）、超高載藥量（50～80 wt%）、尺寸穩定時間長（一個月以上）及單分散性好（PDI<0.3）的優異特點。