[發明專利]一種基于殼聚糖的牙周局部藥物緩釋水凝膠及其應用

在審

• 申請號: 201710535065.X
• 申請日: 2017-07-04
• 公開（公告）號: CN107375195A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 徐曉薇;孫宏晨;張愷;趙亮;申玉芹;顧中一;何居洋;林崇韜;楊柏
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/36;A61K47/42;A61K38/19;A61P1/02;A61K31/616
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責任公司22201
• 代理人: 劉世純,王恩遠

技術領域

本發明屬于局部藥物緩釋載體制備技術領域，具體涉及一種基于殼聚糖的溫敏型水凝膠，該水凝膠通過與藥物阿司匹林和促紅細胞生成素(EPO)復合，局部應用于牙周炎模型，既能夠控制牙周炎癥，又能夠促進牙周組織再生，因而可以作為一種牙周局部藥物緩釋系統，應用于牙周基礎治療后的藥物治療。

背景技術

牙周炎是菌斑微生物與宿主免疫系統間復雜的相互作用所致的炎癥性疾病，由牙周炎引起的牙槽骨吸收是成人失牙的首位原因。有研究表明牙周炎不僅會造成牙的喪失，同時也會影響全身系統健康。作為牙周炎致病菌，牙齦卟啉單胞菌(porphyromonas gingivalis,Pg)能引發腸道菌群的改變，導致腸上皮通透性的增加，并引發系統炎癥而導致內毒素血癥的發生，進而增加了患動脈粥樣硬化、不良妊娠結局(早產兒、低體重兒等)、風濕性關節炎、吸入性肺炎以及癌癥等的風險。因此，牙周炎與人類的身體健康和生活質量密切相關?，F有的牙周治療手段如牙周基礎治療、翻瓣術、自體骨移植術，以及引導組織再生術(guided tissue regeneration,GTR)等僅能減少牙周袋和根分叉損害的探診深度，部分恢復牙周附著，而不能促使遭到破壞的牙周組織完全恢復其生理結構和功能。因此，尋找一種既能控制牙周炎癥，并能進一步實現牙周組織再生與修復的治療手段仍是該領域面臨的世界級難題。

牙周炎治療的關鍵，一方面是抑制牙周炎癥；另一方面是促進牙周組織再生，而現有治療方法很難同時實現上述要求。牙周致病菌引起的炎癥反應導致牙周組織的破壞。已有研究證明，阿司匹林(Aspirin)通過PI3K/Akt、ERK和NF-κB信號通路抑制炎癥發生，且促紅細胞生成素(EPO)能夠促進細胞增殖和骨形成。因此，以Aspirin抑制牙周炎癥、EPO促進牙周組織再生有望治療牙周炎。

炎癥牙周組織缺損大多不規則，溶液狀態的凝膠可以方便地充盈到缺損的各個位點。凝膠固化后，可提供空間維持并緩釋活性因子。殼聚糖-甘油磷酸鈉-明膠溫敏型水凝膠是生物可降解的，且降解產物無毒副作用，因此無須二次手術取出植入材料，具有機體環境友好的特點。此外，殼聚糖具有抑菌特性，有助于控制牙周炎局部微環境；甘油磷酸鈉作為成骨誘導液成分之一，還能促進細胞成骨向分化；明膠富含膠原成分，具有補充炎癥降解的細胞外基質和誘導成骨的能力。綜上，以殼聚糖-甘油磷酸鈉-明膠可注射溫敏型水凝膠作為牙周炎治療的局部用藥緩釋載體，同時負載抗炎藥物阿司匹林和EPO，具有較好的研究前景和應用價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種基于殼聚糖的牙周局部藥物緩釋水凝膠及其應用。通過與傳統藥物阿司匹林和促紅細胞生成素復合，不僅能夠控制牙周炎模型的局部炎癥反應，同時還能夠促進牙周組織的再生，有望實現牙周組織再生修復的目標。

本發明前期將阿司匹林溶于鹽酸溶液中并將殼聚糖溶解于此溶液中，EPO溶于甘油磷酸鈉的水溶液中，通過加入明膠溶液使其在特定溫度下，迅速交聯凝膠化得到載阿司匹林和促紅細胞生成素的溫敏型水凝膠，表面孔徑約為40～70μm。該載藥水凝膠體系局部應用于牙周炎模型后，能夠控制牙周炎癥并促進牙周組織的再生。

本發明采用的原料都是商業上可以直接買到的物質，不需要進一步處理，按照一定比例直接混合即可，因此實驗操作簡便，危險性小，并且具有良好的實驗重復性，可以批量生產，同時具有機體環境友好的特點。

本發明所述的基于殼聚糖的載阿司匹林和EPO的溫敏型水凝膠制備，可通過以下步驟獲得：(1)各成分溶液的配制與純化；(2)載阿司匹林和EPO的殼聚糖溫敏型水凝膠的凝膠化。

(1)水凝膠各組分溶液的配制：將20～40mg阿司匹林加入到20～40mL的0.1mol/L鹽酸溶液中，并加入0.4～0.8g的殼聚糖，攪拌均勻得到含阿司匹林的殼聚糖溶液；再將1～2g的β-甘油磷酸鈉加入到2～4mL的去離子水中，并加入6000～10000U的促紅細胞生成素EPO，攪拌均勻得到含促紅細胞生成素EPO的β-甘油磷酸鈉溶液；將20～100mg明膠加入到10～20mL的去離子水中，攪拌均勻得到明膠溶液；

(2)載阿司匹林和EPO的殼聚糖溫敏型水凝膠的凝膠化：向2～4mL含阿司匹林的殼聚糖溶液中逐滴加入含促紅細胞生成素EPO的β-甘油磷酸鈉溶液和明膠溶液，攪拌均勻后，置于34～40℃的恒溫水浴鍋中進行凝膠，從而得到本發明所述的一種基于殼聚糖的牙周局部藥物緩釋水凝膠；三種溶液的體積比為8～12：1～3：0.25～1。

附圖說明