[發明專利]一種艾沙康唑晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201710534510.0
• 申請日: 2017-07-03
• 公開（公告）號: CN109206421A
• 公開（公告）日: 2019-01-15
• 發明（設計）人: 趙亮;尹大全;謝建樹;韓建生;龔玲
• 申請（專利權）人: 上海醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;張曉丹

1.一種艾沙康唑的晶型I，其特征在于，所述晶型I在以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在約9.207°±0.2。、10.177°±0.2。、10.507°±0.2。、13.664°±0.2。、17.761±0.2。、18.324°±0.2。、21.063°±0.2。、22.290°±0.2。、31.673°±0.2。、38.538°±0.2。處有特征峰。

2.如權利要求1所述的艾沙康唑的晶型I，其特征在于，所述的晶型I的X-射線粉末衍射圖譜，還在衍射角度2θ角約為21.173°±0.2。、22.961°±0.2。、23.888°±0.2。、24.608°±0.2。、25.374°±0.2。、25.662°±0.2。、27.598°±0.2。、28.110°±0.2。、29.518°±0.2。、30.388°±0.2。、37.104°±0.2。處有特征峰。

3.如權利要求1所述的艾沙康唑的晶型I，其特征在于，所述的晶型I的X-射線粉末衍射圖譜，具有基本上如附圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。

4.如權利要求1所述的艾沙康唑的晶型I，其特征在于，所述的晶型I的的熔點約為121.97±1℃。

5.一種制備如權利要求1～4任一項所述的艾沙康唑的晶型I的方法，其特征在于，所述方法包括：

(d)將艾沙康唑粗產品加入強極性溶劑中加熱溶解，得溶液；

(e)向步驟(d)制得的溶液中，加入不良溶劑，自然降溫至析出晶體的溫度析出晶體，過濾，干燥得艾沙康唑的晶型I。

6.如權利要求5所述的制備艾沙康唑的晶型I的方法，其特征在于，

步驟(d)中，

所述的強極性溶劑為選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種或幾種，所述的溶解的溫度為40～80℃；

所述艾沙康唑粗產品與強極性溶劑的重量體積比為1Kg:(2～3)L；

步驟(e)中，

所述不良溶劑為選自石油醚、正己烷、甲基叔丁基醚、水中的一種或幾種；

所述析出晶體的溫度為0～25℃；

所述艾沙康唑粗產品與不良溶劑的重量體積比為1Kg:(1～3)L。

7.如權利要求5所述的制備艾沙康唑的晶型I的方法，其特征在于，

步驟(d)中，

所述的強極性溶劑為乙醇；所述的溶解的溫度為60～65℃；

步驟(e)中，

所述的不良溶劑為水；

所述的析出晶體的溫度為10～25℃。

8.如權利要求5所述的制備艾沙康唑的晶型I的方法，其特征在于，在步驟(d)之前還包括如下步驟：

(a)在溶劑中，將硫代酰胺Ⅱ和2-溴-4'-氰基苯乙酮加入，升溫發生縮合反應，得反應液；

(b)濃縮步驟(a)的反應液，在有機溶劑中結晶，過濾，得艾沙康唑氫溴酸鹽；

(c)將步驟(b)制得的艾沙康唑氫溴酸鹽用堿處理，萃取，得到艾沙康唑粗產品。

9.如權利要求8所述的制備艾沙康唑的晶型I的方法，其特征在于，

步驟(a)中，

所述縮合反應的反應溫度為30～65℃，反應時間為20～24小時；

所述的溶劑為選自石油醚、正己烷、甲基叔丁基醚、乙醇中的一種或幾種；

所述硫代酰胺Ⅱ與2-溴-4'-氰基苯乙酮的摩爾比為1:0.95～1:1.3；

步驟(b)中，

所述有機溶劑為選自石油醚、正己烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中的一種或幾種；

所述結晶為兩段結晶，先在40～55℃析出晶體，然后再降溫至15～25℃繼續析出晶體；

所述結晶的時間為3～24小時；

步驟(c)中，

所述的堿為選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種或幾種。

10.如權利要求8所述的制備艾沙康唑的晶型I的方法，其特征在于，

步驟(a)中，

所述縮合反應的反應溫度為40～45℃，

所述的溶劑為乙醇；

所述硫代酰胺Ⅱ與2-溴-4'-氰基苯乙酮的摩爾比為1:1.05～1:1.1；

步驟(b)中，

所述有機溶劑為乙酸乙酯；

所述的結晶為在40～55℃，攪拌析出晶體1～4h，自然降至15～25℃，繼續析出晶體2～6h；

步驟(c)中，

所述的堿為選自碳酸氫鈉和碳酸鈉中的一種或兩種。