[發(fā)明專利]一種高純度帕利哌酮中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710530282.X
• 申請日: 2017-06-28
• 公開（公告）號: CN107311998B
• 公開（公告）日: 2019-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張冬梅;張穎;許嘉平;艾雷鋒;鄭良文;孫麗夢
• 申請（專利權(quán)）人: 濟南康和醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域；具體公開了一種帕利哌酮關(guān)鍵中間體3?(2?氯乙基)?9?羥基?2?甲基?6,7,8,9?四氫?4H?吡啶并[1,2?a]嘧啶?4?酮的制備方法，具體制備方法為：以2?氨基?3?羥基吡啶為起始原料，經(jīng)芐基保護、與α?乙酰基?γ?丁內(nèi)酯關(guān)環(huán)、氯代制得9?(芐氧基)?3?(2?氯乙基)?2?甲基?4H?吡啶并[1,2?a]嘧啶?4?酮；然后將9?(芐氧基)?3?(2?氯乙基)?2?甲基?4H?吡啶并[1,2?a]嘧啶?4?酮溶解在醇溶劑中，加入酸和鈀炭催化劑，控制氫氣壓力，反應(yīng)完全后，經(jīng)過濾、濃縮、調(diào)pH值、萃取、濃縮、精制的工序，得到類白色粉末狀的3?(2?氯乙基)?9?羥基?2?甲基?6,7,8,9?四氫?4H?吡啶并[1,2?a]嘧啶?4?酮；該制備方法周期短，產(chǎn)品顏色類白色、收率達70％以上、純度達99％以上，沒有掉氯副產(chǎn)物的有關(guān)雜質(zhì)，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種帕利哌酮中間體3-(2-氯乙基)-9-羥基-2-甲基 -6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制備方法。

技術(shù)背景

帕利哌酮中文名稱：(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫 -9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；英文名稱：

(±)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one；CAS登記號：144598-75-4。

結(jié)構(gòu)式如下：

帕利哌酮(Paliperidone)是美國強生公司開發(fā)的非典型性抗精神病藥，屬于苯并異噁唑衍生物類的5-HT拮抗劑。2006年12月19日經(jīng)FDA批準上市的一種新型抗精神病藥，帕利哌酮作為緩釋制劑進行開發(fā)能有效地延遲精神分裂癥狀的復(fù)發(fā)，可用于精神分裂癥的急性短期和長期維持治療，比現(xiàn)有產(chǎn)品顯示出更好的安全性與療效，在非典型抗精神病藥物市場的應(yīng)用前景廣闊。

3-(2-氯乙基)-9-羥基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮是制備帕利哌酮的關(guān)鍵中間體，CAS登記號：130049-82-0，結(jié)構(gòu)式如下：

專利US5158952公開了甲苯或二甲苯作溶劑，三氯氧磷的作用下，將3-芐氧基-2-氨基 -吡啶與2-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯在90℃下反應(yīng)過夜，冰水淬滅，25％的氨水中和，三氯甲烷萃取，干燥、過濾、濃縮，柱層析分離、異丙醇打漿，異丙醇和乙醚洗滌，得中間體III，然后中間體III在甲醇溶液或甲醇-異丙醇的氯化氫溶液中，室溫、常壓下，用10％鈀炭催化劑氫化還原，過濾、濃縮，殘留物用異丙醇-異丙醚進行精制得中間I，3-(2-氯乙基)-9-羥基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，收率達64.0％，雜質(zhì)情況未公開。該專利以中間體 II為起始原料未單獨分離中間體III，而使用一鍋法制備中間體IV，但該方案使用了一類溶劑三氯甲烷，對藥物的安全性帶入隱患，在中間體IV純化過程中使用柱層析方法，過程繁瑣；洗滌過程中使用了低沸點溶劑乙醚，不適合大量使用；我們在研究過程中對專利公開的氫化反應(yīng)條件進行了驗證，研究發(fā)現(xiàn)：反應(yīng)完全長達120小時，且掉氯副產(chǎn)物化合物V較多且所得到的產(chǎn)品呈灰色。該專利公開的方案具有工藝生產(chǎn)周期長、過程繁瑣、環(huán)境不友好等缺點，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

經(jīng)結(jié)構(gòu)確證，掉氯副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)如下式，化學名為3-乙基-9-羥基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮。