[發明專利]TNFR2的用途

在審

• 申請號: 201710530130.X
• 申請日: 2017-06-29
• 公開（公告）號: CN107441491A
• 公開（公告）日: 2017-12-08
• 發明（設計）人: 王敏;紀衛東
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第一醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K38/19;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司44202
• 代理人: 宋靜娜,郝傳鑫

技術領域

本發明涉及TNFR2的用途，具體是TNFR2作為靶標的用途。

背景技術

心血管疾病是世界范圍內威脅人類生命的最主要疾病之一，其中急性心肌梗塞是冠心病中最嚴重的疾病，具有很高的發病率和死亡率。心肌梗死會造成不可逆性功能心肌細胞數量的減少，導致心肌收縮功能降低。目前心梗傳統的治療方法主要包括藥物治療、介入治療和手術治療，雖能改善心肌缺血癥狀，但都無法挽救已壞死的心肌細胞。干細胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細胞，可以替代損傷的心肌細胞，構建新的血管，修復心臟泵血功能，為心梗的治療提供了一種新的選擇。越來越多的證據支持成年心臟干細胞(Cardiac stem cells,CSCs)的存在，并在缺血狀態下被激活，在心臟功能修復中發揮重要作用。

激活劑，英文名為activator，凡是能提高酶活性的物質都被稱為激活劑，其中大部分是離子或簡單的有機化合物。配體，同錨定蛋白結合的任何分子都稱為配體，配體屬于激活劑的一種。在受體介導的內吞中,配體與細胞質膜受體蛋白結合，最后被吞入細胞的即是配體。根據配體的性質以及被細胞內吞后的作用，將配體分為四大類:Ⅰ.營養物，如轉鐵蛋白、低密度脂蛋白(LDL)等；Ⅱ.有害物質，如某些細菌；Ⅲ.免疫物質，如免疫球蛋白、抗原等；Ⅳ.信號物質，如胰島素等多種肽類激素等。

TNF-α屬Ⅱ型膜蛋白，主要由活化的單核巨噬細胞分泌產生，以三聚體形式發揮其作用。它具有可溶性TNF-α和膜相關TNF-α兩種存在形式。TNF-α通過與受體TNFR結合來發揮其生物學功能。TNFR也有兩種類型：TNFRl和TNFR2，均為I型膜蛋白。可溶性TNF-α在調節炎癥反應和調節細胞生存或死亡方面起著重要作用。TNF-α與其受體結合后，首先招募細胞中的TRADD(TNF receptor-associated death domain)與TNF-α受體的胞內部分結合，然后再活化另外2個受體相關蛋白TRAF2(TNF receptor-associated factor 2)和FADD(fas-associated deathdomain)，從而激活多條信號通路，如NF-κB、JNK、MAPK及細胞凋亡信號通路來實現TNF-α的調節功能。

發明內容

本申請人經過大量研究發現，TNFR2(tumor necrosis factor receptor-2)即腫瘤壞死因子受體2，其不同于TNFR1所介導的炎癥和凋亡功能，TNFR2可通過-Bmx(bone marrow non-receptor tyrosine kinase in X-chromosome)即X染色體上的骨髓非受體酪氨酸激酶來介導細胞存活、增殖和遷移。而且，TNFR2-Bmx信號通路可能對缺血性心肌中內源性CSCs活化和存活起重要作用。因此，本發明的目的在于提供TNFR2作為靶標的多種用途。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案為：TNFR2作為靶標在篩選或制備促進心臟干細胞活化、遷移和存活的藥物中的用途。

本發明提供了TNFR2作為靶標在篩選或制備促進心臟干細胞分化為心肌細胞或者促進心肌修復的藥物中的用途。

本發明提供了TNFR2作為靶標在篩選或制備治療人類缺血性心臟病的藥物

中的用途。

本發明提供了TNFR2激活劑在制備促進心臟干細胞活化、遷移和存活的藥

物中的用途。

本發明提供了TNFR2激活劑在制備促進心臟干細胞分化為心肌細胞或者促進心肌修復的藥物中的用途。

本發明提供了TNFR2激活劑在制備治療人類缺血性心臟病的藥物中的用途。

優選地，所述TNFR2激活劑包含TNFR2特異性配體。

優選地，所述TNFR2特異性配體為R2-TNF。

本發明提供了TNFR2抑制劑或者TNFR2拮抗劑在制備抑制心肌細胞分化的試劑中的用途。

本發明的有益效果在于：本發明所述TNFR2激活劑激活了TNFR2-Bmx，從而增強Nkx2.5+/Gata4+的表達和活性，介導c-Kit+內源性心臟干細胞(eCSCs)的激活、遷移和存活的作用，并且激活了的TNFR2，增加hESC/hiPSC來源的心肌細胞的分化，有利于心肌梗死的修復，為人類心臟疾病治療提供一種新的策略；本發明所述TNFR2抑制劑或者TNFR2拮抗劑能夠抑制心肌細胞的過度分化。

附圖說明