[發明專利]作為抗菌劑用于包括細菌生物膜的治療的生物醫學用途以及其它用途的鉍?硫醇

在審

• 申請號: 201710523562.8
• 申請日: 2011-02-03
• 公開（公告）號: CN107308186A
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: B·H·J·貝克
• 申請（專利權）人: 微生物公司
• 主分類號: A61K33/24
• 分類號: A61K33/24;A61K31/29;A61K45/06;A61K38/14;A61K31/7036;A61K31/496;A61P31/04;A61K31/165;A61P17/02
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所11313
• 代理人: 郗名悅,王建秀

1.一種組合物，其選自：

(I)鉍-硫醇組合物，其包含多個包含鉍-硫醇(BT)化合物的固體微粒，所述微粒未被微粉化、研磨或進行超臨界流體加工，基本上所有的所述微粒具有約0.4μm至約5μm的體積平均直徑，其中所述BT化合物包含鉍或鉍鹽和含硫醇的化合物，并且其中所述含硫醇的化合物包括一種或多種選自由以下組成的組的物質：甲硫醇(CH₃SH[m-硫醇])、乙硫醇(C₂H₅SH[e-硫醇])、1-丙硫醇(C₃H₇SH[n-P硫醇])、2-丙硫醇(CH₃CH(SH)CH₃[2C₃硫醇])、丁硫醇(C₄H₉SH([n-丁基硫醇])、叔丁基硫醇(C(CH₃)₃SH[t-丁基硫醇])、戊硫醇(C₅H₁₁SH[戊基硫醇])、輔酶A、硫辛酰胺、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、2-巰基吲哚、轉谷氨酰胺酶、(11-巰基十一烷基)六(乙二醇)、(11-巰基十一烷基)四(乙二醇)、(11-巰基十一烷基)四(乙二醇)官能化的金納米粒子、1,1',4',1"-三聯苯基-4-硫醇、1,11-十一烷二硫醇、1,16-十六烷二硫醇、1,4-苯二甲硫醇、1,4-丁二硫醇二乙酸酯、1,5-戊二硫醇、1,6-己二硫醇、1,8-辛二硫醇、1,9-壬二硫醇、金剛烷硫醇、1-丁硫醇、1-癸硫醇、1-十二烷硫醇、1-庚硫醇、純1-庚硫醇、1-十六烷硫醇、1-己硫醇、1-巰基-(三乙二醇)、1-巰基-(三乙二醇)甲醚官能化的金納米粒子、1-壬硫醇、1-十八烷硫醇、1-辛硫醇、1-辛硫醇、1-十五烷硫醇、1-戊硫醇、1-丙硫醇、1-十四烷硫醇、純1-十四烷硫醇、1-十一烷硫醇、11-(1H-吡咯-1-基)十一烷-1-硫醇、11-氨基-1-十一烷硫醇鹽酸鹽、11-溴-1-十一烷硫醇、11-巰基-1-十一烷醇、11-巰基-1-十一烷醇、11-巰基十一烷酸、11-巰基十一烷酸、11-巰基十一烷基三氟乙酸鹽、11-巰基十一烷基磷酸、12-巰基十二烷酸、12-巰基十二烷酸、15-巰基十五烷酸、16-巰基十六烷酸、16-巰基十六烷酸、1H,1H,2H,2H-全氟癸硫醇、2,2’-(亞乙二氧基)二乙硫醇、2,3-丁二硫醇、2-丁硫醇、2-乙基己硫醇、2-甲基-1-丙硫醇、2-甲基-2-丙硫醇、2-苯乙硫醇、純3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-1-己硫醇、3-(二甲氧基甲基甲硅烷基)-1-丙硫醇、3-氯-1-丙硫醇、3-巰基-1-丙醇、3-巰基-2-丁醇、3-巰基-N-壬基丙酰胺、3-巰基丙酸、3-巰基丙基官能化的硅膠、3-甲基-1-丁硫醇、4,4’-雙(巰基甲基)聯苯、4,4’-二巰基均二苯代乙烯、4-(6-巰基己氧基)芐醇、4-氰基-1-丁硫醇、4-巰基-1-丁醇、6-(二茂鐵基)己硫醇、6-巰基-1-己醇、6-巰基己酸、8-巰基-1-辛醇、8-巰基辛酸、9-巰基-1-壬醇、聯苯基-4,4'-二硫醇、3-巰基丙酸丁酯、1-丁硫醇銅(I)、環己硫醇、環戊硫醇、癸硫醇官能化的銀納米粒子、十二烷硫醇官能化的金納米粒子、十二烷硫醇官能化的銀納米粒子、六(乙二醇)單-11-(乙酰基硫基)十一烷基醚、巰基琥珀酸、3-巰基丙酸甲酯、nanoTether BPA-HH、NanoThinks^TM 18、NanoThinks^TM 8、NanoThinks^TM ACID11、NanoThinks^TM ACID16、NanoThinks^TM ALCO11、NanoThinks^TM THIO8、辛硫醇官能化的金納米粒子、PEG二硫醇平均M_n 8,000、PEG二硫醇平均摩爾分子量1,500、PEG二硫醇平均摩爾分子量3,400、S-(11-溴十一烷基)硫代乙酸酯、S-(4-氰基丁基)硫代乙酸酯、苯硫酚、三乙二醇單-11-巰基十一烷基醚、三羥甲基丙烷三(3-巰基丙酸酯)、[11-(甲基羰基硫基)十一烷基]四(乙二醇)、間碳硼烷-9-硫醇、對三聯苯基-4,4”-二硫醇、叔十二烷基硫醇和叔壬基硫醇，和

(II)鉍-硫醇組合物，其包含：

多個包含鉍-硫醇(BT)化合物的固體微粒，所述微粒未被微粉化、研磨或進行超臨界流體加工，基本上所有所述微粒具有約0.4μm至約5μm的體積平均直徑，并且通過包括以下步驟的過程產生：

(a)在足以獲得基本上不含固體沉淀的溶液的條件和時間下混合：(i)包含鉍濃度至少50mM的鉍鹽并且不含親水性、極性或有機增溶劑的酸性水溶液，與(ii)足以獲得包含按體積計約25％乙醇的混合物的量的乙醇；和

(b)在足以形成包含含有所述BT化合物的微粒的沉淀的條件和時間下，向(a)的混合物中添加包含含硫醇的化合物的乙醇溶液以獲得反應溶液，其中所述含硫醇的化合物在所述反應溶液中以相對于鉍約1:3至約3:1的摩爾比存在，其中所述含硫醇的化合物包括一種或多種選自由以下組成的組的物質：甲硫醇(CH₃SH[m-硫醇])、乙硫醇(C₂H₅SH[e-硫醇])、1-丙硫醇(C₃H₇SH[n-P硫醇])、2-丙硫醇(CH₃CH(SH)CH₃[2C₃硫醇])、丁硫醇(C₄H₉SH([n-丁基硫醇])、叔丁基硫醇(C(CH₃)₃SH[t-丁基硫醇])、戊硫醇(C₅H₁₁SH[戊基硫醇])、輔酶A、硫辛酰胺、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、2-巰基吲哚、轉谷氨酰胺酶、(11-巰基十一烷基)六(乙二醇)、(11-巰基十一烷基)四(乙二醇)、(11-巰基十一烷基)四(乙二醇)官能化的金納米粒子、1,1',4',1"-三聯苯基-4-硫醇、1,11-十一烷二硫醇、1,16-十六烷二硫醇、1,4-苯二甲硫醇、1,4-丁二硫醇二乙酸酯、1,5-戊二硫醇、1,6-己二硫醇、1,8-辛二硫醇、1,9-壬二硫醇、金剛烷硫醇、1-丁硫醇、1-癸硫醇、1-十二烷硫醇、1-庚硫醇、純1-庚硫醇、1-十六烷硫醇、1-己硫醇、1-巰基-(三乙二醇)、1-巰基-(三乙二醇)甲醚官能化的金納米粒子、1-壬硫醇、1-十八烷硫醇、1-辛硫醇、1-辛硫醇、1-十五烷硫醇、1-戊硫醇、1-丙硫醇、1-十四烷硫醇、純1-十四烷硫醇、1-十一烷硫醇、11-(1H-吡咯-1-基)十一烷-1-硫醇、11-氨基-1-十一烷硫醇鹽酸鹽、11-溴-1-十一烷硫醇、11-巰基-1-十一烷醇、11-巰基-1-十一烷醇、11-巰基十一烷酸、11-巰基十一烷酸、11-巰基十一烷基三氟乙酸鹽、11-巰基十一烷基磷酸、12-巰基十二烷酸、12-巰基十二烷酸、15-巰基十五烷酸、16-巰基十六烷酸、16-巰基十六烷酸、1H,1H,2H,2H-全氟癸硫醇、2,2’-(亞乙二氧基)二乙硫醇、2,3-丁二硫醇、2-丁硫醇、2-乙基己硫醇、2-甲基-1-丙硫醇、2-甲基-2-丙硫醇、2-苯乙硫醇、純3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-1-己硫醇、3-(二甲氧基甲基甲硅烷基)-1-丙硫醇、3-氯-1-丙硫醇、3-巰基-1-丙醇、3-巰基-2-丁醇、3-巰基-N-壬基丙酰胺、3-巰基丙酸、3-巰基丙基官能化的硅膠、3-甲基-1-丁硫醇、4,4’-雙(巰基甲基)聯苯、4,4’-二巰基均二苯代乙烯、4-(6-巰基己氧基)芐醇、4-氰基-1-丁硫醇、4-巰基-1-丁醇、6-(二茂鐵基)己硫醇、6-巰基-1-己醇、6-巰基己酸、8-巰基-1-辛醇、8-巰基辛酸、9-巰基-1-壬醇、聯苯基-4,4'-二硫醇、3-巰基丙酸丁酯、1-丁硫醇銅(I)、環己硫醇、環戊硫醇、癸硫醇官能化的銀納米粒子、十二烷硫醇官能化的金納米粒子、十二烷硫醇官能化的銀納米粒子、六(乙二醇)單-11-(乙酰基硫基)十一烷基醚、巰基琥珀酸、3-巰基丙酸甲酯、nanoTether BPA-HH、NanoThinks^TM 18、NanoThinks^TM 8、NanoThinks^TMACID11、NanoThinks^TM ACID16、NanoThinks^TM ALCO11、NanoThinks^TM THIO8、辛硫醇官能化的金納米粒子、PEG二硫醇平均M_n 8,000、PEG二硫醇平均摩爾分子量1,500、PEG二硫醇平均摩爾分子量3,400、S-(11-溴十一烷基)硫代乙酸酯、S-(4-氰基丁基)硫代乙酸酯、苯硫酚、三乙二醇單-11-巰基十一烷基醚、三羥甲基丙烷三(3-巰基丙酸酯)、[11-(甲基羰基硫基)十一烷基]四(乙二醇)、間碳硼烷-9-硫醇、對三聯苯基-4,4”-二硫醇、叔十二烷基硫醇和叔壬基硫醇，其中在(I)或(II)中優選所述鉍鹽是Bi(NO₃)₃，

其中任選在(II)中所述酸性水溶液包含按重量計至少5％、10％、15％、20％、22％或22.5％的鉍，且

其中任選在(II)中所述酸性水溶液包含按重量計至少0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％的硝酸。