[發明專利]一種咪唑吡嗪胺苯基衍生物及其用途

有效

• 申請號: 201710519104.7
• 申請日: 2017-06-30
• 公開（公告）號: CN107556317B
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發明（設計）人: 殷建明;呂裕斌;李邦良
• 申請（專利權）人: 杭州三因泰醫藥科技有限公司;杭州澳津生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61P19/02;A61P35/00;A61P35/02;A61P11/06;A61P3/10;A61P37/08;A61P17/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 汪青;周敏

本發明涉及一種咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可藥用鹽、水合物或以任何形式代謝形成的代謝產物，及在制備預防和/或治療與BTK功能有關的適應癥的藥物中的用途。本發明的咪唑吡啶胺苯基衍生物是理想的高效BTK抑制劑，可用于治療或預防類風濕性關節炎、B細胞淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、過敏、哮喘、多發性硬化、Ⅰ型糖尿病和全身性紅斑狼瘡等疾病。

技術領域

本發明涉及一種咪唑吡嗪胺苯基衍生物及其在制備預防和/或治療與BTK功能有關的適應癥的藥物中的用途。

背景技術

布魯頓氏酪氨酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase，BTK)是酪氨酸激酶TEC家族成員，在B細胞活化和細胞傳導中發揮重要作用。B細胞受體(BCR)是B細胞活性的關鍵調節點并且異常的信號傳導可以引起失調的B細胞增殖和病原性自身抗體的形成，從而導致多種自身免疫疾病和炎癥疾病。

BTK在BCR的膜近端和緊接下游，BTK缺乏可以阻斷BCR信號傳導。因此通過抑制BTK能夠提供一種阻斷B細胞介導的疾病的有效治療途徑。BTK抑制劑可以用于類風濕性關節炎、B細胞淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、過敏、哮喘、多發性硬化、Ⅰ型糖尿病和全身性紅斑狼瘡等疾病的治療。

目前研發得最快的兩個BTK抑制劑為依魯替尼(Ibrutinib)和ACP-196(Acalabrutinib)。前者已于2013年由FDA批準上市，用于套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)等的治療。后者目前處于III期臨床中。

這兩個BTK抑制劑均存在一些毒副作用，分別表現為：血小板減少癥、血紅蛋白減少、腹瀉、中性粒細胞減少、貧血、乏力、頭痛、肌肉骨骼痛、血管神經性水腫、上呼吸道感染、惡心、青紫、呼吸困難、便秘、皮疹、關節痛、腹痛、嘔吐和食欲下降等。其中依魯替尼相對ACP-196毒副作用要大許多(Acalabrutinib(ACP-196)in Relapsed Chronic LymphocyticLeukemia(The New England Journal of Medicine，374；4，2016))。

這些毒副作用的產生的原因是藥物對激酶的選擇性不高，半衰期長。

在文獻Acalabrutinib(ACP-196)in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia(The New England Journal of Medicine，374；4，2016)中披露了EGFR/ITK/TEC這三個激酶有明確的副反應相關性。

在會議論文Presented at the 2nd International Conference on NewConcepts in B-Cell Malignancies；9-11September 2016；Estoril,Portugal中披露了依魯替尼的半衰期為6小時，ACP-196的半衰期為1.13小時。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種新型的咪唑吡嗪胺苯基衍生物，其具有較低的毒副作用，是理想的非可逆性BTK抑制劑。

本發明同時還提供咪唑吡嗪胺苯基衍生物，其可藥用鹽、水合物，或以任何形式代謝形成的代謝產物在制備預防和/或治療與BTK功能有關的適應癥的藥物中的用途。

為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案：

本發明的一個目的是提供一種具有通式(Ⅰ)所示結構的咪唑吡嗪胺苯基衍生物，其可藥用鹽、水合物，或以任何形式代謝形成的代謝產物，

其中：Z選自NH、CO或O；

R₁為芳環、五元雜芳環或六元雜芳環，其任選地被0-5個C1-C4烷基或鹵素獨立地取代；