[發(fā)明專利]一種替諾福韋前藥的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710515347.3
• 申請日: 2013-02-01
• 公開（公告）號: CN107312039B
• 公開（公告）日: 2019-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張富堯;魏東
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明涉及一種替諾福韋前藥的制備方法。具體而言，本發(fā)明涉及一種如通式(I)所示的化合物的制備方法，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。

本申請是中國專利申請?zhí)枮?01310041647.4，發(fā)明名稱為“一種替諾福韋前藥及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用”，申請日為2013年2月1日的中國發(fā)明專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種替諾福韋前藥的制備方法。

背景技術(shù)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)是指引起人類急性肝炎和慢性肝炎的DNA病毒,簡稱HBV。由于HBV感染直接導(dǎo)致人類嚴重的肝臟疾病，包括肝硬化和肝細胞癌，因此，乙型肝炎是人類健康的一大威脅。乙型肝炎病毒DNA(脫氧核糖核酸)，是乙肝病毒的核心物質(zhì)和病毒復(fù)制的基礎(chǔ)，核苷類化合物可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈，因此核苷類化合物是治療乙型肝炎的主要藥物，其中包括，西多福韋、阿德福韋、拉米夫定以及替諾福韋(tenofovir)等。替諾福韋是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可有效對抗多種病毒,用于治療病毒感染性疾病。由于替諾福韋在生理pH條件下為雙負離子的膦酸基團，故替諾福韋不易透過細胞膜吸收，生物利用度很低，并且還存在劑量依賴性腎毒性，限制了其治療作用，因此必須通過酯化、成鹽等手段制成膦酸酯前藥才能用于臨床。例如，富馬酸替諾福韋酯(Tenofovir disoproxilfumarate)是吉里德科學(xué)公司(Gilead Science)研發(fā)的第一代口服有效的替諾福韋前藥，用于治療艾滋病感染和乙型肝炎。

由于富馬酸替諾福韋酯對由血清酶介導(dǎo)的水解反應(yīng)高度敏感，不能有效增加作用部位藥物濃度，同時在代謝過程釋放兩當量的具有潛在毒性的甲醛，在臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)乳酸性酸中毒，嚴重的肝腫大，以及脂肪代謝障礙等副作用。為了提高替諾福韋前藥在血漿中的穩(wěn)定性，降低其代謝產(chǎn)物-替諾福韋在血漿中的濃度從而降低藥物毒性，許多制藥公司正在進行研究和開發(fā)新一代替諾福韋前藥，并已取得了一些成果，有的新型前藥已處在I/II臨床研究階段，例如，WO0208241披露了一類用天然氨基酸(單取代)合成的替諾福韋磷酰胺酯前藥(例如，GS-7340)，WO2009105513公開了一類新型替諾福韋磷酸雙酰胺前藥，與替諾福韋磷酸雙酯相比，此類新型前藥增加了血漿中的穩(wěn)定性，從而增加了外周血單核細胞(PBMCs)中活性代謝物替諾福韋的累積濃度，提高了治療效果，例如，GS-7340與替諾福韋酯和替諾福韋相比，GS-7340在PBMCs中產(chǎn)生的活性成分替諾福韋總濃度為替諾福韋酯和替諾福韋的10倍和30倍。然而，GS-7340在血漿中還有一定程度的降解，在血漿中可檢測到1-2％的代謝產(chǎn)物-替諾福韋，從而不可避免地存在像替諾福韋酯所產(chǎn)生的毒副作用，導(dǎo)致藥物使用的安全性存在問題。因此，進一步研究開發(fā)具有高療效低毒性的替諾福韋前藥具有重要意義。本發(fā)明從進一步提高替諾福韋前藥在血漿中的穩(wěn)定性設(shè)計理念出發(fā)，利用雙取代氨基酸合成了一系列替諾福韋磷酰胺酯前藥，該類前藥一方面在血漿中非常穩(wěn)定，在血漿中完全沒有檢測到代謝產(chǎn)物-替諾福韋，另一方面，與GS-7340相比，外周血單核細胞(PBMCs)中活性代謝物替諾福韋的濃度顯著增加，從而有可能提供一類提高療效減低毒副作用的新型替諾福韋前藥。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)了一些與現(xiàn)有技術(shù)相比藥效更高而副作用大幅降低的化合物，與GS-7340相比，本發(fā)明化合物在血漿中足夠穩(wěn)定，其代謝產(chǎn)物-替諾福韋在血漿中完全檢測不到，而其在PBMCs中的濃度反而大大提高了，這樣的結(jié)果完全出乎本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)料之外。

本發(fā)明涉及一種如通式(I)所示的化合物或其異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物或溶劑化物，

其中：