[發明專利]1?芐基8?叔丁基2?(羥甲基)?二氮雜螺烷癸烷二羧酸酯的制備方法

在審

• 申請號: 201710512774.6
• 申請日: 2017-06-29
• 公開（公告）號: CN107383007A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 任文武;史桂濱;呂秀芝;孫寶龍;張津銅;吳明昆;宋艾芳;張永麗;于凌波;馬汝建
• 申請（專利權）人: 上海合全藥業股份有限公司;上海合全藥物研發有限公司;常州合全藥業有限公司;常州合全新藥研發有限公司;無錫藥明康德藥業有限公司;無錫藥明康德生物技術股份有限公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及1-芐基8-叔丁基2-(羥甲基)-二氮雜螺烷癸烷二羧酸酯的制備方法，即1-芐基 8-叔丁基 2-羥甲基-1,8-二氮雜螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯(CAS: 1445951-83-6)的制備方法。

背景技術

1-芐基 8-叔丁基 2-羥甲基-1,8-二氮雜螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前關于1-芐基 8-叔丁基 2-羥甲基-1,8-二氮雜螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的合成報道很少，類似文獻反應存在一定的危險性且路線長，收率較低。因此需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率適合的合成方法。

發明內容

本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易于控制,收率較高的1-芐基 8-叔丁基 2-羥甲基-1,8-二氮雜螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的合成方法。主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。

本發明的技術方案：一種1-芐基 8-叔丁基 2-羥甲基-1,8-二氮雜螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制備方法，包括以下步驟，本發明分六步，第一步，化合物1與草酰氯在二氯甲烷中反應生成化合物2，第二步，在三乙胺作用下得到化合物3，第三步，化合物3與乙烯基格氏試劑在低溫下反應得到化合物4，第四步，與化合物5 在DBU做為堿的情況下得到化合物6，第五步，氫化關環得到化合物7，第六步，化合物7在堿性條件下和氯甲酸芐酯反應得到最終產品8，反應式如下：

第一步反應溫度在0℃-室溫，反應時間為5小時；第二步反應溫度在0℃，反應時間4小時；第三步反應溫度在-60℃，反應時間為3小時，第四步反應溫度在0℃-室溫，反應時間為2小時，第五步反應溫度在50℃，反應時間為5小時，第六步室溫反應10小時。

本發明的有益效果：本發明提供了一種合成1-芐基 8-叔丁基 2-羥甲基-1,8-二氮雜螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的方法，該方法合成路線短，收率高，反應易于放大，操作方便，具有工業化應用前景。

具體實施方式

本發明反應式如下：

實施例1：a、將化合物1(3 g , 18mmol)溶解到無水二氯甲烷(30 mL)中，反應液降至0℃，向其中滴加草酰氯（3 mL），然后滴加N,N-二甲基甲酰胺（0.03 mL），滴加完畢后反應在室溫下反應5小時。混合物減壓蒸餾得到棕色油狀粗品化合物2(3 g),收率100%。

b、將化合物2(3 g, 18 mmol) 和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽（2.3 g,23 mmol）溶解在二氯甲烷(40 mL)中，反應體系降到0℃, 向其中緩慢滴加三乙胺（4.5 g,45 mmol），反應控制在零度下繼續反應4小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比 = 3/1)顯示反應結束。反應液分別用水和飽和食鹽水洗兩遍，經硫酸鈉干燥,過濾并減壓蒸餾濃縮得到棕色油狀粗品化合物3(3 g),收率100%。

c、將化合物3(3 g, 14 mmol)溶解于無水四氫呋喃中(30 mL)，反應液降到-60℃，緩慢滴加1M 乙烯基格氏試劑( 2 mL, 21 mmol), 反應維持在此溫度下反應3小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比 = 3/1)顯示反應結束。將反應體系倒入預先冷卻的1M HCl (20 mL) 中，反應被淬滅后,將水相經分液器分離出來,用乙酸乙酯(10 mL x 3) 萃取, 合并所有有機相,用硫酸鈉干燥,過濾并經減壓蒸餾濃縮得到粗產品。

d、將化合物5 (2 g, 9 mmol) 和DBU (2 g,13 mmol) 溶于乙醇（20 mL）中，反應液降到0℃，向其中滴加化合物4（2 g,11 mmol）的乙酸乙酯溶液，滴加完畢后，反應液升至室溫反應2小時，TLC (石油醚/乙酸乙酯體積比 = 3/1) 顯示反應結束。混合物減壓蒸餾得到粗產品，粗產品經硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯體積比 = 5/1到2/1)得到棕色固體的目標產品化合物6 (1.5 g), 收率48%。

e、將化合物6 (1 g, 25 mol) 和雷尼鎳（1 g）溶于甲醇（20 mL）中，反應液在50度50psi 的H2下反應4 小時，TLC (石油醚/乙酸乙酯 體積比= 3/1) 顯示反應結束。反應液通過硅藻土過濾，濾液減壓蒸餾濃縮得到粗產品，再經硅膠柱層析得到棕色油狀化合物7 (0.3 g),收率34%。