[發明專利]二芳香基亞甲基二硫醚類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201710509788.2
• 申請日: 2017-06-28
• 公開（公告）號: CN107325058B
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發明（設計）人: 敖桂珍;程堅;李玉姚
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D241/12
• 分類號: C07D241/12;C07C319/24;C07C321/20;C07C323/56;C07C323/07;C07D213/65;A61K31/497;A61K31/105;A61K31/235;A61K31/24;A61K31/444;A61P7/02;A61P9/10
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• 代理人: 常亮

本發明涉及藥物技術領域，尤其涉及二芳香基亞甲基二硫醚類化合物及其制備方法與應用。實驗結果，本發明提供的二芳香基亞甲基二硫醚類化合物，在細胞模型上具有抑制過量谷氨酸導致的神經毒性的作用和抑制過氧化氫導致的神經毒性的作用；還具有抗血小板聚集的作用，在小鼠MCAO模型中能減少腦梗死面積的作用。這些結果表明本發明提供的這類二芳香基亞甲基二硫醚類化合物可針對腦卒中具有預防和/或治療的作用。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，尤其涉及二芳香基亞甲基二硫醚類化合物及其制備方法與應用。

背景技術

“腦卒中”(cerebral stroke)又稱“中風”、“腦血管意外”(cerebralvascularaccident，CVA)。是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病。

在世界范圍內，腦中風是全球排名第三的死因，也是導致成年人殘疾的首要病因。據統計，美國每年有50～75萬人發病。在中國，腦中風發病人數達250萬/年，死亡人數達160萬/年。腦卒中已超過心肌梗塞，成為國人死亡的首要病因。腦中風不僅致死率高，而且存活的患者也會留下神經行為功能損傷和認知障礙等后遺癥，造成沉重的社會和家庭經濟負擔，具有發病率高、死亡率高和致殘率高的特點。

腦中風主要分為兩種類型。70％以上為缺血性腦中風，其是指各種血栓在不同腦區引起腦血管堵塞，從而造成缺血性腦損傷，其中最常見的為大腦中動脈堵塞。頸內動脈和椎動脈閉塞和狹窄可引起缺血性腦卒中，年齡多在40歲以上，男性較女性多，嚴重者可引起死亡。另外不到30％是由腦血管破裂導致的腦出血，最終也造成腦供血不足及缺血性腦損傷。腦缺血也是心臟驟停導致的后果之一。

與腦中風的嚴重性和危害程度相比，目前腦中風的治療藥物還非常有限。現在臨床上的藥物治療主要有溶栓藥、擴血管藥、抗血小板聚集藥以及神經保護劑。例如，對于缺血性腦中風，國際公認的唯一藥物治療手段是以組織纖溶酶原激活物急性期溶栓。但由于組織纖溶酶原激活物的治療窗短且副作用顯著(如導致腦出血及加劇興奮性神經毒性等)，目前能以組織纖溶酶原激活物治療的腦缺血患者不到患者總數的5％。現有研究還表明，腦卒中可引起腦內一系列細胞和分子應答機制，這些機制交織在一起最終導致腦損傷。例如，缺血性腦卒中導致的神經元死亡或損傷的機制主要有過度活性氧自由基產生的神經毒性、過量興奮性氨基酸如谷氨酸釋放導致的神經元損傷機制、多聚ADP核糖聚合酶過度激活導致的神經元死亡以及腦缺血引起的腦內過度炎癥應答而導致的神經炎癥損傷機制。這些病理損傷機制對腦中風治療藥物的研制和開發具有重要意義，而尋找針對同時具有多種病理損傷機制相應的藥物已成為研發新型腦卒中治療藥物的重要策略。

綜上，鑒于腦卒中危害大，而當前治療手段又極其有限，因而研發新型的腦卒中預防和/或治療藥物一直是本領域前沿學者廣泛關注的焦點，具有重要意義。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供二芳香基亞甲基二硫醚類化合物及其制備方法與應用。本發明提供的化合物不但能夠在神經細胞模型具有更好抑制過量谷氨酸導致的神經毒性作用和清除過量自由基作用，具有抑制血小板聚集作用，而且具有對腦缺血再灌注損傷的小鼠大腦具有很好的保護作用，因而在針對腦卒中具有預防或治療作用。

本發明提供了式I所示結構化合物：

其中，Ar為3,5,6-trimethylpyrazinyl或4-COOCH₃-Ph。

本發明提供的化合物為1,2-二[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基]二硫醚或4,4'-二硫烷二基雙(亞甲基)二苯甲酸甲酯。這兩種化合物的結構在此前并未公開，本發明制備得到這兩種化合物，并驗證它們能夠通過多種途徑實現對腦卒中的預防或治療作用。

本發明所述式I所示結構化合物在制備保護神經元細胞的制劑中的應用；