[發(fā)明專利]一組吡唑酰胺類衍生物及其應(yīng)用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710507473.4 | 申請日： | 2017-06-28 |
| 公開（公告）號： | CN107235906B | 公開（公告）日： | 2020-05-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 闞全程;田鑫;張曉堅;楊志衡;杜玥;程偉彥;袁永亮 | 申請（專利權(quán)）人： | 鄭州大學第一附屬醫(yī)院 |
| 主分類號： | C07D231/40 | 分類號： | C07D231/40;C07D401/06;A61K31/496;A61P35/00 |
| 代理公司： | 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104 | 代理人： | 時立新;楊海霞 |
| 地址： | 450052 河*** | 國省代碼： | 河南;41 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一組 吡唑 酰胺類 衍生物 及其 應(yīng)用 | ||
本發(fā)明涉及一組吡唑酰胺類衍生物、或其藥學上可接受的鹽或前體物，其結(jié)構(gòu)如通式（I）所示：，式中：R1選自：?H、?C1?C4的直鏈或支鏈烷基、?C3?C6的環(huán)烷基、6?10元芳基、C1?C4烷基取代的6?10元芳基、5?10元雜芳基、C1?C4烷基取代的5?10元雜芳基、5?10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基、或C1?C4烷基取代的5?10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基；所述雜芳基、雜環(huán)基中含有1?3個選自N、O和S的雜原子；R2選自：?H、?C1?C4的直鏈或支鏈烷基、?C3?C6的環(huán)烷基，或與R1形成3?6元飽和或部分飽和的雜環(huán)，R3選自：?H、?C1?C4的直鏈或支鏈烷基、或?C3?C6的環(huán)烷基；R4選自：?H、?C1?C4的直鏈或支鏈烷基、?C3?C6的環(huán)烷基、或?COR41。該衍生物具有較強的抗腫瘤活性和CDK11蛋白激酶抑制活性，有望研發(fā)成為臨床有效藥物。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一組吡唑酰胺類衍生物及其在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)
腫瘤是威脅人類健康的重大疾病，預計2020年，全世界癌癥發(fā)病率將增加50％，每年將增加1500萬新病例。全國腫瘤登記中心發(fā)布的《2012年中國腫瘤登記年報》表明，中國近20年來，每年新發(fā)腫瘤病例約312萬例，平均每天8550人。目前中國的腫瘤發(fā)病率以每年3％-5％的速度增長。
從病種看，全國惡性腫瘤發(fā)病第一位的是肺癌，其次為胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和食管癌等消化道腫瘤。消化道腫瘤是惡性腫瘤中常見的一組腫瘤。在河南省，具有明顯地域特征的上消化道腫瘤(主要包括食管癌和胃癌)的發(fā)病率和死亡率目前仍居各類惡性腫瘤的首位，盡管臨床上通過早期診斷和手術(shù)治療已經(jīng)取得了明顯的療效，但是晚期疾病的防治及如何更好地延長病人的存活率目前仍為困擾臨床醫(yī)生的一大難題。
CDK11是一種具有高度同源性且含有PITSLRE基因序列的CDKs，目前已發(fā)現(xiàn)有20余種亞型。CDK11作為CDKs的一個重要成員，其在食管癌、胃癌、宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸癌等惡性腫瘤中高表達且發(fā)揮重要的作用。抑制CDK11的活性可對上述腫瘤的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生抑制作用，因此，CDK11可能是抗腫瘤的一個潛在靶點。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一組吡唑酰胺類衍生物及其在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一組吡唑酰胺類衍生物、或其藥學上可接受的鹽或前體物，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示：
式中：
R1選自：-H、-C1-C4的直鏈或支鏈烷基、-C3-C6的環(huán)烷基、6-10元芳基、C1-C4烷基取代的6-10元芳基、5-10元雜芳基、C1-C4烷基取代的5-10元雜芳基、5-10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基、或C1-C4烷基取代的5-10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基；所述雜芳基、雜環(huán)基中含有1-3個選自N、O和S的雜原子；當R1為芳基、雜芳基或雜環(huán)基時，任選1-3個R11取代；
R11為1-3個相同或不同的氫、鹵素、羥基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、-C1-C4鏈烷基、-C1-C4烷硫基、或-C1-C4烷氧基甲基；
R2選自：-H、-C1-C4的直鏈或支鏈烷基、-C3-C6的環(huán)烷基，或與R1形成3-6元飽和或部分飽和的雜環(huán)，所述3-6元飽和或部分飽和的雜環(huán)任選1-3個R21取代；
R21為1-3個相同或不同的氫、鹵素、羥基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或巰基；
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