[發(fā)明專利]一種馬來(lái)酸阿法替尼片的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710505873.1
• 申請(qǐng)日: 2017-06-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107260698B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-02-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 龍世松;曹祺
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東安諾藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/36
• 分類號(hào): A61K9/36;A61K31/517;A61K47/10;A61K47/38;A61K47/02;A61P35/00
• 代理公司: 廣州勝沃園專利代理有限公司44416
• 代理人: 張帥

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種馬來(lái)酸阿法替尼片的制備方法。

背景技術(shù)

馬來(lái)酸阿法替尼由勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)研發(fā)，于2013年7月12日獲美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，之后于2013年9月25日獲歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)上市，于2014年1月17日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)(PMDA)批準(zhǔn)上市，由勃林格殷格翰上市銷售，商品為

馬來(lái)酸阿法替尼的化學(xué)名稱為：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二馬來(lái)酸鹽，結(jié)構(gòu)式為：

分子式：C₃₂H₃₃ClFN₅O₁₁，分子量：718.1，為白色至棕黃色粉末，在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙腈中不溶。目前在美國(guó)市場(chǎng)上銷售的劑型為片劑，主要用于治療表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)受體1突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。

經(jīng)研究表明，馬來(lái)酸阿法替尼在高溫條件下可能發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生氧化雜質(zhì)12，故常需在處方中加入抗氧化劑2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，防止氧化反應(yīng)產(chǎn)生，所述的氧化雜質(zhì)12結(jié)構(gòu)式為：

另一方面，馬來(lái)酸阿法替尼在高濕條件下極易水解，化學(xué)穩(wěn)定性較差，易產(chǎn)生雜質(zhì)A，使得活性成分減少，水解降解產(chǎn)物增加，所述的雜質(zhì)A結(jié)構(gòu)式為：

因此，阿法替尼片劑常見(jiàn)的制備工藝有：粉末直接壓片法或干法制粒壓片法，如公開(kāi)號(hào)為：CN 105456222A的中國(guó)專利申請(qǐng)“馬來(lái)酸阿法替尼片及其制備方法”采用粉末直壓片的方法制備片劑，工藝簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，但馬來(lái)酸阿法替尼鹽呈細(xì)針狀形態(tài)，導(dǎo)致針狀物的隨機(jī)排列及長(zhǎng)度而造成的堆積密度的較小和流動(dòng)性較差，采用直接壓片法進(jìn)行制備，易造成在直接壓縮制程期間片劑的頂裂或迭層、可壓縮性差，同時(shí)降低片劑的含量均勻性。

另有公開(kāi)號(hào)為：CN 106074427 A的中國(guó)專利申請(qǐng)“一種馬來(lái)酸阿法替尼片劑及其制備方法”，采用干法制粒壓片法制備片劑，改善了流動(dòng)性，但干法制粒是在機(jī)械力的作用下制粒，制粒過(guò)程質(zhì)量控制比較困難，顆粒性質(zhì)的重復(fù)性比較差，易產(chǎn)生細(xì)粉，制得的顆粒一般較硬且不規(guī)則、壓制的片劑脆碎度也很高，易出現(xiàn)麻面現(xiàn)象。

熱熔制顆粒法是近年來(lái)國(guó)外新興的一種制粒技術(shù)，是將熔點(diǎn)較低的固體熔化后作為液體粘合劑使粉末成粒的一種技術(shù)。制粒過(guò)程不必使用水或有機(jī)溶劑，可避免藥物水解和有機(jī)溶劑殘留；免除干燥步驟，節(jié)能省時(shí)，一步制粒，大大地縮短生產(chǎn)周期。目前沒(méi)有關(guān)于應(yīng)用熱熔制顆粒法制備馬來(lái)酸阿法替尼片的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種馬來(lái)酸阿法替尼片的制備方法，所得片劑質(zhì)量穩(wěn)定、含量均勻，具有良好體外溶出行為。

具體地，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)以上目的：

一種馬來(lái)酸阿法替尼片的制備方法，其特征在于，包含以下步驟：

(1)按重量份計(jì)，分別稱取馬來(lái)酸阿法替尼25～40份、稀釋劑100～150份、聚乙二醇30～40份、硫酸鈣10～20份、崩解劑3～5份、硬脂酸鎂0.1～0.5份、二氧化硅1～2份、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑5～6份，備用；

(2)將馬來(lái)酸阿法替尼、稀釋劑、聚乙二醇和內(nèi)加硫酸鈣混合均勻，加熱至60～70℃，達(dá)到預(yù)定溫度后保溫10～15min，室溫冷卻，整粒后再加入崩解劑、外加硫酸鈣、硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻，壓片；

(3)將素片使用胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑進(jìn)行薄膜包衣，得到馬來(lái)酸阿法替尼片。

進(jìn)一步地，所述的內(nèi)加硫酸鈣和外加硫酸鈣的質(zhì)量比為1:2～4。

優(yōu)選地，所述的內(nèi)加硫酸鈣和外加硫酸鈣的質(zhì)量比為1:3。

進(jìn)一步地，所述的稀釋劑為甘露醇和微晶纖維素PH101以4～6:1的質(zhì)量比組成。

優(yōu)選地，所述的稀釋劑為甘露醇和微晶纖維素PH101以5:1的質(zhì)量比組成。

進(jìn)一步地，所述的聚乙二醇為聚乙二醇PEG4000、聚乙二醇PEG6000、聚乙二醇PEG8000、聚乙二醇PEG10000、聚乙二醇PEG20000中的至少一種。

優(yōu)選地，所述的聚乙二醇為聚乙二醇PEG6000。