[發明專利]一種癸氧喹酯的合成方法

有效

• 申請號: 201710505078.2
• 申請日: 2017-06-28
• 公開（公告）號: CN107382855B
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發明（設計）人: 鄒曄;張娜;張秋紅;陳仁爾;蘇為科
• 申請（專利權）人: 浙江榮耀生物科技股份有限公司;浙江天諾醫藥科技有限公司;浙江省長三角生物醫藥產業技術研究園
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所(普通合伙) 33206
• 代理人: 曹理尚

本發明公開了一種癸氧喹酯的合成方法，屬于制藥工程技術領域，所述的方法為以鄰羥基苯乙醚為原料，經偶合、還原、縮合、醚化、環合等過程制得癸氧喹酯，本發明還原過程采用環境友好的水合肼作為還原劑還原偶氮化合物引進氨基，選擇性好、綠色環保，有利于減少環境污染問題；在環合過程采用BTC作環化試劑，條件溫和，降低了對設備的要求，成本降低。

技術領域

本發明屬于制藥工程技術領域，具體說涉及一種喹啉類抗球蟲藥癸氧喹酯的合成方法。

背景技術

癸氧喹酯（DecoquinateEconazole Nitrate），化學名稱為 6-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯；癸氧喹酯是由英國May—Baker公司于20世紀60年代首先研制成功，是一種非常有效的喹諾酮類畜禽用抗球蟲藥，其具有廣譜抗球蟲活性；癸氧喹酯主要在球蟲的無性繁殖階段發揮作用，進入球蟲孢子細胞后，通過干擾DNA合成而阻止其發育，在球蟲生活史的早期即開始發揮作用，從而避免家禽腸道遭受損害，因此，對于由各種球蟲（變位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏等）引起的雞球蟲病，具有很好的防治作用。由于其效果好、毒性低、代謝快、耐受性好，在國內使用時間短，無抗藥性等優點，引起了國內獸藥界的廣泛關注，具有良好的市場前景。

美國專利 US3485845 描述了通過對硝基愈創木醚鉀或對硝基兒茶酚鈉等為原料，通過氫化還原及高溫縮合等反應，最終制得癸氧喹酯，但由于原料限制，該工藝在國內生產成本過高，限制了其工業化、規模化生產。目前國內報道的合成路線主要有二條：（1）以鄰苯二酚為原料，經縮合、水解、硝化、還原、再縮合、環合等工藝過程制備得到癸氧喹酯；（2）以鄰羥基苯乙醚為原料，經硝化、還原、縮合、環合等工藝過程制備得到癸氧喹酯。其中還原過程可以采用鈀炭或Raney-Ni催化氫化還原（CN 102766094）或保險粉還原（CN102816117），但鈀炭或Raney-Ni價格貴，不僅增加成本，還會造成重金屬污染，不利于反應的綠色環保；保險粉易燃、易爆，爆炸后放出有毒氣體，增加了反應的危險性；環合過程通常采用在高沸點溶劑如二苯醚、聯苯等溶劑中高溫(250^oC以上）閉環（CN 102816117）或環化試劑氯化氧磷等催化閉環（CN 103351337），高溫條件苛刻，對設備要求高，收率低，目前采用的環化試劑腐蝕性強，且不能一步合成得到目標產物。因此，怎樣設計一種綠色環保的生產方法，避免生產過程中反應危險性，成為生產癸氧喹酯急需解決的問題。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術在生產癸氧喹酯時，生產過程中操作復雜，生產成本較高，反應危險性高，容易造成重金屬污染的技術問題，提供一種生產安全，成本低，綠色環保的合成癸氧喹酯的方法。

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種癸氧喹酯的合成方法，其特征在于：所述的方法包括以下步驟：

步驟A、偶合過程：

將苯胺和水混合，并冷卻至0~10℃，加入濃鹽酸，滴加亞硝酸鈉溶液，滴加過程中保持內溫在0~5℃，滴加完畢后繼續攪拌反應，得苯胺重氮鹽，備用；

將鄰羥基苯乙醚溶于乙醇，并用飽和碳酸鈉溶液調節pH值，攪拌，冷卻到0~5℃，接著，滴加上述制備的苯胺重氮鹽溶液，同時滴加飽和碳酸鈉溶液調節pH值，攪拌反應，得含有中間體3-乙氧基-4-羥基偶氮苯的反應液。

步驟B、還原過程：

向步驟A得到的反應液中加入催化劑，攪拌，升溫至回流，滴加水合肼，反應結束后，過濾，回收催化劑，蒸餾回收溶劑乙醇，得到粗品，粗品用大量水洗滌，真空干燥得到產物3-乙氧基-4-羥基苯胺。

步驟C、縮合過程：

將3-乙氧基-4-羥基苯胺與乙氧亞甲叉丙二酸二乙酯混合，通入氮氣保護，升溫至100^oC左右，反應同時蒸出生成的乙醇，反應完畢后，冷卻到室溫，得到縮合粗品。

步驟D、醚化過程：