[發明專利]一種鹽酸帕洛諾司瓊光學異構體的拆分試劑及分離檢測方法

有效

• 申請號: 201710504148.2
• 申請日: 2017-06-28
• 公開（公告）號: CN107328874B
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發明（設計）人: 陳云;陳昊;王斌
• 申請（專利權）人: 南京希麥迪醫藥科技有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 44523 廣州越華專利代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 楊艷珊

本發明公開了一種鹽酸帕洛諾司瓊光學異構體的拆分試劑及分離檢測方法，光學異構體包括鹽酸帕洛諾司瓊及其RS異構體、RR異構體、SR異構體，采用液相色譜法，液相色譜法的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動相為甲醇?水，其中添加有有效濃度的異戊醇和草酸。流動相中異丙醇的體積百分濃度為0.4?0.8％，草酸的質量體積濃度0.4?0.6g/L，添加在甲醇或水中，或甲醇?水的混合溶劑中。使用本發明提供的方法在普通C18色譜柱上即可實現鹽酸帕洛諾司瓊光學異構體的有效分離，應用成本顯著降低，可以節省大量色譜柱耗材費用。

技術領域

本發明屬于藥物分析領域，涉及手性異構體分離檢測，具體涉及一種鹽酸帕洛諾司瓊光學異構體的拆分試劑及分離檢測方法。

背景技術

鹽酸帕洛諾司瓊是由瑞士MGI Pharma及Helsinn Healthcare公司研制開發的高效、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，于2003年7月首先在美國獲準上市，臨床上用于放、化療所致的急性和延遲性惡心、嘔吐。因其具有療效高、毒副作用小、半衰期長、用藥劑量小等特點而備受關注(Palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nauseaand vomiting:approval and efficacy,Cancer Manag Res,2009)。

鹽酸帕洛諾司瓊結構中存在2個手性碳，可產生4個異構體(如下式所示)。鹽酸帕洛諾司瓊與受體的親和力幾乎是其他5-HT拮抗劑的100倍，在藥品測定過程中檢測并控制其他3個異構體的含量非常有意義(Recent progress in studies on chromatographicmethod for analysis ofthe relatedimpurities in drugs,Progr Pharm Sci,2009)。

已有文獻報道采用Kromosil手性柱進行鹽酸帕洛諾司瓊與異構體的分離，但沒有包括所有異構體，也未指明異構體歸屬(校正因子法測定鹽酸帕洛諾司瓊異構體的含量，中國藥業，2008)。于曉蓉等采用ChiralAD-H手性色譜柱法進行本產品異構體的分離測定，但無法將RR異構體與RS異構體分離(鹽酸帕洛諾司瓊光學異構體的手性HPLC檢查，中國新藥雜志，2008)。潘紅娟等采用正相高效液相色譜法測定鹽酸帕洛諾司瓊注射液中RS異構體的含量，只能將4個對映體兩兩分離(鹽酸帕洛諾司瓊注射液中異構體含量的NP-HPLC測定，中國醫藥工業雜志，2009)。使用β-環糊精型手性分離色譜的區帶電泳法也可以應用于本產品的異構體分析，但是電泳法存在靈敏度低、載樣量有限的缺點(Enantioseparationofpalonosetron hydrochloride by capillary zone electrophoresis with high-concentration beta-CD as chiral selector,Anal Sci,2009)。Tian等以膽酸鈉作為手性選擇劑用毛細管電泳的膠束電動色譜法對鹽酸帕洛諾司瓊光學異構體進行了拆分，但是由于靈敏度低、載樣量有限，未能用于光學異構體雜質的限度檢查(Enantioseparationofpalonosetron hydrochloride by micellar electrokinetic chromatography withsodium cholate as chiral selector,J ChromatogrA,2006)。

目前，公開的文獻中，對上述四個光學異構體分離效果最好的應屬于齊魯制藥有限公司藥物研究院趙慧英等的研究(鹽酸帕洛諾司瓊3個光學異構體的分離與測定，藥物分析雜志，2012)，作者采用ASTEC CHIROBIOTIC T手性液相色譜柱(250mm×4.6mm，5μm)，以甲醇-冰醋酸-三乙胺(100：0.5：0.3)為流動相，方法專屬性好、精密度高，適用于鹽酸帕洛諾司瓊異構體的測定。但是，該方法至少存在以下兩點不足：