[發明專利]舒更葡糖鈉晶型A及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710498569.9
• 申請日: 2017-06-26
• 公開（公告）號: CN107400182A
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發明（設計）人: 趙旺明;翟富民;李惠武;張靜;石文革
• 申請（專利權）人: 江蘇悅興醫藥技術有限公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16;A61K31/724;A61P21/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于一種新型的肌松藥逆轉劑，在臨床上作為逆轉羅庫溴銨或維庫溴銨神經肌肉阻滯作用的常規藥，具有良好的療效和極好的安全性。

更具體地說，是涉及舒更葡糖鈉(Sugammadex)或式(I)的6-全脫氧-6-全-(2-羧基乙基)硫代-γ-環糊精鈉鹽及其制備方法，含有它的藥物組合物及其在制造治療新型的肌松藥逆轉劑藥物中的用途。

背景技術

舒更葡糖鈉(Sugammadex)，化學名6-全脫氧-6-全-(2-羧基乙基)硫代-γ-環糊精鈉鹽，是一種修飾的γ環糊精。它與神經肌肉阻斷藥羅庫溴銨和維庫溴銨形成復合物，和減低結合至神經肌肉接頭中煙堿膽堿能受體可得到神經肌肉阻斷藥的量，這導致被羅庫溴銨和維庫溴銨誘導的神經肌肉阻斷的逆轉。舒更葡糖鈉在2013年9月率先在歐洲上市的商標名為Bridion，用于逆轉常規使用的神經肌肉阻斷藥羅庫溴銨或維庫溴銨作用，可立即逆轉成人使用過的羅庫溴銨作用、常規逆轉兒童和青少年(2～17歲)使用過的羅庫溴銨作用。隨后在韓國和日本也獲得了上市批準。2015年12月15日獲美國FDA批準上市，由荷蘭歐加農公司研發的處方制劑。

分子式：C72H104Na8O48S8

分子量：2178.01

舒更葡糖鈉是一種合成的γ-環糊精，每第六個碳羥基基團唄硫醚側鏈與帶負電荷的羧基基團取代，硫醚鍵連接側鏈擴大了空腔，足夠包裹甾類神經肌肉阻滯藥羅庫溴銨或維庫溴銨分子，使這兩種藥物立即失去藥理活性。舒更葡糖鈉(布瑞亭)逆轉甾類神經肌肉阻滯藥作用包括兩個階段：(1)靜脈注射布瑞亭后立即分布在細胞外液中，包裹所有羅庫溴銨或維庫溴銨分子；(2)這就導致神經肌肉接頭周圍組織內肌松藥濃度降低，與神經肌肉接頭處產生濃度差，肌松藥分子轉移到周圍組織并立即被布瑞亭包裹。

發明內容

本發明的一個目的是提供舒更葡糖鈉的晶型A。

本發明的另一個目的是提供舒更葡糖鈉的晶型A的制備方法。

現結合本發明目的對本發明內容進行具體描述。

本發明的舒更葡糖鈉具有下述結構式：

舒更葡糖鈉具有以下特征：

用D/max-3A型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu/K_α1線單色輻射，40kV，40mA激發，其圖譜具有下列衍射角(2θ)，晶面間距(d值)和強度(％)，2θ的誤差為0.2。

舒更葡糖鈉(Sugammadex)的晶型A，用溴化鉀(KBr)壓片，測得的紅外光譜圖具有如下的特征吸收峰：3423cm^-1、2921cm^-1、1571cm^-1、1401cm^-1、1155cm^-1、1071cm^-1、1038cm^-1、591cm^-1。

用于制備舒更葡糖鈉晶型A的舒更葡糖鈉，一種為文獻US6670340中報道的方法方便制得，反應路線如下：

舒更葡糖鈉的晶型A是在水和醇混合溶劑中結晶得到。水的總體積為相應舒更葡糖鈉(Sugammadex)質量的2～10倍。醇的使用量為舒更葡糖鈉質量的8～50倍。

溶解時的溫度為20～80℃，然后自然降溫至室溫，繼續冷卻至0～5℃，放置0.5～5小時，即得到舒更葡糖鈉的晶型A。

具體操作過程為：

取一定量的舒更葡糖鈉，加入水，攪拌溶解，加熱至一定溫度，再慢慢加入醇，加完后自然冷卻至室溫，繼續冷卻至0～5℃，再保溫一段時間。析出固體，過濾，即得舒更葡糖鈉的晶型A。

然后經X-粉末衍射法，對其進行相應的表征。

該方法制得的舒更葡糖鈉的晶型A穩定性好，對制得高品質的藥品極為重要。在該方法所述的工藝參數范圍內，重復多個批次，重現性極好。