[發明專利]還原/pH雙重響應性阿霉素前藥及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201710496477.7
• 申請日: 2017-06-26
• 公開（公告）號: CN107141323B
• 公開（公告）日: 2019-10-29
• 發明（設計）人: 倪沛紅;杜雪瓊;何金林;張明祖
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07H15/26
• 分類號: C07H15/26;C07H1/00;A61K31/7056;C08G65/334;A61K9/107;A61K47/60;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒;孫周強

1.一種還原/pH雙重響應性阿霉素前藥，其特征在于，由下列化學結構式表達：

式中，m為3～113，n為3～15。

2.根據權利要求1所述還原/pH雙重響應性阿霉素前藥，其特征在于，所述還原/pH雙重響應性阿霉素前藥的制備方法包括以下步驟：

(1) 以6-疊氮己酰肼與阿霉素鹽酸鹽作為原料，冰醋酸為催化劑，通過反應獲得阿霉素衍生物；

(2) 惰性氣體氣氛條件下，在銅鹽催化劑和配體的存在下，以3,3’-二硫二炔丁基二丙酸酯與二疊氮乙基二縮醛基聚乙二醇為原料，通過反應制備兩端炔基封端的聚乙二醇交替共聚物；

(3) 在銅鹽催化劑和配體的存在下，用步驟(2)獲得的兩端炔基封端的聚乙二醇交替共聚物與步驟(1)獲得的阿霉素衍生物反應，制備得到所述還原/pH雙重響應性阿霉素前藥。

3.根據權利要求2所述還原/pH雙重響應性阿霉素前藥，其特征在于，步驟(1)中，6-溴己酸甲酯與疊氮化鈉反應，獲得6-疊氮己酸甲酯，然后6-疊氮己酸甲酯與水合肼反應，獲得6-疊氮己酰肼；步驟(2)中，采用3,3’-二硫代二丙酸與3-丁炔-1-醇為原料、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽為活化劑、4-二甲氨基吡啶為催化劑，通過酯化反應，獲得3,3’-二硫二炔丁基二丙酸酯；采用聚乙二醇與2-氯乙基乙烯基醚為原料、酸催化劑存在下，反應得到末端為氯基的聚乙二醇產物，然后末端為氯基的聚乙二醇產物與疊氮化鈉反應得到二疊氮乙基二縮醛基聚乙二醇；步驟(3)中，將阿霉素衍生物脫鹽處理后用于反應。

4.根據權利要求2所述還原/pH雙重響應性阿霉素前藥，其特征在于：步驟(1)中，反應的溫度為60℃～80℃，反應的時間為12 h～24 h；步驟(2)中，惰性氣體為氮氣；反應的溫度為25℃～50℃，反應的時間為24 h～72 h；步驟(3)中，反應的溫度為25℃～50℃，反應的時間為24 h～48 h。

5.根據權利要求2所述還原/pH雙重響應性阿霉素前藥，其特征在于：銅鹽催化劑選自五水合硫酸銅、氯化亞銅或溴化亞銅；配體選自抗壞血酸鈉、聯吡啶、五甲基二亞乙基三胺、四甲基乙二胺或六甲基三亞乙基四胺中的一種。

6.根據權利要求2所述還原/pH雙重響應性阿霉素前藥，其特征在于：步驟(1)中，6-疊氮己酰肼與阿霉素鹽酸鹽的摩爾比為1：(2～6)；步驟(2)中，二疊氮乙基二縮醛基聚乙二醇、3,3’-二硫二炔丁基二丙酸酯和銅鹽催化劑的摩爾比為1∶(1.1～1.5)∶（0.5～1.5）；銅鹽催化劑和配體的摩爾比為1∶(1～2)；步驟(3)中，兩端炔基封端的的聚乙二醇交替共聚物、阿霉素衍生物的摩爾比為1：(2～5)。

7.根據權利要求3所述還原/pH雙重響應性阿霉素前藥，其特征在于：每步反應結束后，都經過提純處理。

8.一種前藥膠束的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1) 以6-疊氮己酰肼與阿霉素鹽酸鹽作為原料，冰醋酸為催化劑，通過反應獲得阿霉素衍生物；

(2) 惰性氣體氣氛條件下，在銅鹽催化劑和配體的存在下，以3,3’-二硫二炔丁基二丙酸酯與二疊氮乙基二縮醛基聚乙二醇為原料，通過反應制備獲得兩端炔基封端的聚乙二醇交替共聚物；

(3) 在銅鹽催化劑和配體的存在下，用步驟(2)獲得的兩端炔基封端的的聚乙二醇交替共聚物與步驟(1)獲得的阿霉素衍生物反應，制備得到還原/pH雙重響應性阿霉素前藥；

(4) 將還原/pH雙重響應性阿霉素前藥在水溶液中自組裝形成前藥膠束；

所述還原/pH雙重響應性阿霉素前藥由下列化學結構式表達：

式中，m為3～113，n為3～15。