[發明專利]一種改構的胰高血糖素樣肽－1及其修飾物的應用

在審

• 申請號: 201710494709.5
• 申請日: 2017-06-26
• 公開（公告）號: CN107281471A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: 吳亮;金亮;哈維斯特·F·Gu
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K38/26
• 分類號: A61K38/26;A61K47/64;A61P3/04
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司32252
• 代理人: 倪青華

技術領域

本發明涉及一種改構的胰高血糖素樣肽－1及其修飾物的應用，屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

在全球范圍內，肥胖癥已成為一種嚴重威脅健康的流行病，對于那些BMI指數高的人群來說，肥胖會引發其他一些疾病發病率的上升，其中最為顯著的是心血管疾病、糖尿病和癌癥。

近年來，無論是發達國家還是發展中國家均面臨著肥胖癥加速發展的困擾，隨之帶來巨大的醫療費用和社會負擔。據統計，目前全球已有15億超重和5億肥胖患者。同時，肥胖所帶來的負面影響已經超過了酗酒和抽煙。

關于肥胖的醫學治療手段主要有外科手術和藥物治療兩種，通過減肥手術減少胃的大小、增加飽脹感、減少食物攝取的量，從而達到減肥的效果，但是減肥手術有嚴重的手術和代謝并發癥的風險，而且手術非常昂貴，因此藥物治療是更主要的選擇。

目前，有5種減肥藥在臨床中使用，其中包括1999年批準的奧利司他(orlistat)膠囊、2012年批準的氯卡色林(lorcaserin)和苯丁胺和托吡酯(qsymia)緩釋劑膠囊以及2014年批準的鹽酸納曲酮與鹽酸安非他酮復方緩釋片(contrave)及利拉魯肽(liraglutide)注射液。其中，奧利司他作為胃腸道脂酶抑制劑，部分抑制胃脂肪酶、胰脂肪酶和羧基酯脂肪酶，阻礙胃腸道黏膜細胞吸收脂肪酸和單硬脂酸甘油酯，從而減少30%攝入脂肪的吸收，增加糞便的排泄，達到減重的目的。所以奧利司主要表現為對胃腸道不良反應，如腹瀉、腸胃氣脹、便急和尿失禁，這些不良反應需要通過降低膳食中的脂肪含量來減弱。氯卡色林(lorcaserin)是通過選擇性地激活下丘腦中的5-HT2C受體使食欲減退，增加飽腹感。苯丁胺和托吡酯(qsymia)緩釋劑膠囊是作為食欲抑制類新型復方減肥藥物上市。鹽酸納曲酮與鹽酸安非他酮復方緩釋片(contrave)中安非他酮具有抑制食欲的活性，這種活性與刺激下丘腦的阿片-促黑素細胞皮質素原(POMC)釋放神經元(促皮質素原)相關。這些神經元釋放α-黑素細胞刺激素(α-MSH)，減少食物的攝入，同時增加了能量的消耗，在服用安非他酮的同時服用納曲酮增強了食欲抑制活性，加強了減肥療效。利拉魯肽(liraglutide)是一種人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，GLP-1是一種食欲和熱量攝取的生理調節劑，而GLP-1受體存在于涉及食欲調節的幾個腦區。利拉魯肽保留了GLP-1的生物活性，但其半衰期較天然GLP-1明顯延長。利拉魯肽是通過減低熱量攝入，但并不增加24h能量消耗來降低體重。據報告，利拉魯肽治療時的嚴重不良反應包括胰腺炎、膽囊疾病、腎功能障礙和自殺傾向。利拉魯肽還可加快心率，若患者的靜息心率持續加快則應停止用藥。以上這些減肥藥物價格昂貴，而且除了奧利司他外，其他四種減肥藥都會抑制食欲，而奧利司他也需要通過降低膳食中的脂肪含量來減弱它的不良反應，所以研究新型減肥藥仍具有迫切性。

發明內容

本發明提供了一種改構的胰高血糖素樣肽－1及其修飾物在制備減肥藥物中的應用。

本發明提供了一種改構的胰高血糖素樣肽－1的類似物與藥物載體或藥物活性物質制成的組合物在制備減肥藥物中的應用。

上述兩種應用中的改構的胰高血糖素樣肽－1的類似物的結構如下：

HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGP。

上述肽命名為Progly肽，在CN106519016A中已經公開過，其結構是對GLP-1的野生型進行改造，第二位的氨基酸由Ala替換成Gly，在GLP-1的末尾添加了Pro以延長其半衰期。Progly不僅比 Exentin-4（利拉魯肽的原型肽）具有更強的減肥效果，而且不同于已上市和已報道的GLP-1類似物（如Exentin-4）或其改構多肽等具有抑制食欲功效，其在減少體重和脂肪含量的同時，不僅沒有抑制食欲反而可以輕微的增進食欲。

本發明提供了一種Progly肽與藥物載體或藥物活性物質制成的組合物在制備減肥藥物中的應用。

本發明提供了一種Progly肽的修飾物在制備減肥藥物中的應用，其利用上述的Progly肽進行化學修飾或生物修飾的衍生物。

所述化學修飾是指，對Progly肽采用PEG、脂肪酸長鏈及其它親脂性分子進行氨基酸修飾。

本發明提供了一種Progly肽的修飾物在制備減肥藥物中的應用，其利用改構的胰高血糖素樣肽－1與人血清蛋白HAS形成的融合蛋白。

本發明提供一種減肥藥物是以上述的融合蛋白為原料制成的藥劑。