[發明專利]一類吡咯烷磺酰基衍生物RORγ調節劑及其用途

有效

• 申請號: 201710492927.5
• 申請日: 2017-06-26
• 公開（公告）號: CN109111435B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發明（設計）人: 金秋;秦引林;蘇梅;仇亞男;婁雅靜
• 申請（專利權）人: 南京柯菲平盛輝制藥有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D405/12;A61K31/5377;A61K31/4025;A61P29/00;A61P3/00;A61P37/02;A61P11/06;A61P11/00;A61P11/02;A61P17/00;A61P37/08;A61P37/06;A61
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本發明涉及涉及結構如式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物或者前藥、其制備方法、含有這些調節劑的藥物組合物及其在治療RORγ介導的炎性、代謝性和自身免疫性疾病中的用途。R₃選自：

技術領域

本發明涉及新穎的維甲酸相關孤兒受體γ(RORγ)調節劑、其制備方法、含有這些調節劑的藥物組合物及其在治療RORγ介導的炎性、代謝性和自身免疫性疾病中的用途。

背景技術

維甲酸受體相關的孤兒受體(retinoic acid receptor-related orphanreceptors，RORs)是一類配體依賴的轉錄因子，在生殖發育、生理節律調節、新陳代謝紊亂、炎癥發生以及免疫系統調節等一系列生理病理過程中扮演重要角色。RORs是核受體超家族中的一員，包括RORα、RORβ、RORγ。RORα主要分布在肝臟、骨骼肌、皮膚、肺、脂肪組織、腎臟、胸腺、大腦和血液中，與肝糖原異生、脂代謝、動脈粥樣硬化等生理病理過程有關。RORβ主要分布在中樞神經系統中，包括大腦、視網膜和松果腺，主要與脊髓、丘腦、小腦皮質對敏感信息的處理方面有關。RORγ高表達于胸腺中，在腎臟、肝臟、心臟、骨骼肌、脂肪組織、睪丸、前列腺、胰腺中也有分布，與類風濕性關節炎、牛皮癬、多發性硬化癥等自身免疫病有關。

RORγ包括RORγ1和RORγ2(RORγt)兩個亞型。RORγ1在包括胸腺、肌肉、腎和肝在內的多種組織中表達；RORγt僅在免疫系統細胞中唯一表達，并在胸腺生成、若干二級淋巴組織的發育和Th17譜系分化中起關鍵作用。研究顯示，RORγt為Th17細胞分化的關鍵調節劑。Th17細胞是T輔助細胞的亞型，其產生IL-17和其他促炎細胞因子。 Th17細胞在若干種小鼠自身免疫性疾病模型(包括：腦脊髓炎(EAE)和膠原誘導的關節炎(CIA))中具有關鍵作用。此外，研究顯示，Th17細胞或其產物與多發性硬化病、類風濕關節炎、銀屑病、克羅恩病、哮喘在內的多種人類炎癥和自身免疫性疾病的病理有關。自身免疫性疾病發病的主要原因是對自體抗原的不耐受和浸潤組織的自動侵襲性效應子 T細胞的發展。Th17細胞是組織特異性自身免疫中炎癥性過程中重要的驅動因子之一，在疾病發展過程中，Th17細胞被激活并負責募集其他炎癥細胞(中性粒細胞)，從而介導靶組織的病變。

據報道，RORγt為Th17細胞分化的關鍵調節劑，最近發現Th17細胞是優先產生細胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的T輔助細胞的亞組。RORγt誘導編碼IL-17A和 IL-17F的基因在初始CD4+T輔助細胞中的轉錄。RORγt缺陷的小鼠顯示非常少的Th17 細胞。RORγt的抑制、缺失使得EAE得到改善。

在哮喘患者中，已顯示RORγt和IL-17A表達水平在唾液、肺、支氣管肺泡灌洗(BAL) 液和外周血中增加，且水平與疾病嚴重程度直接相關。除IL-17A以外，最近研究已顯示 IL-17家族的另一細胞因子IL-17F可在過敏性氣道炎癥中具有重要作用，且因此在氣道疾病例如哮喘中具有重要影響。IL-17F基因在小鼠氣道中的過度表達與氣道中性白細胞增多癥、細胞因子誘導、氣道高反應性的增加和粘液分泌過多相關。

鑒于RORγ在疾病的發病機制中所起的作用，期望制備調節RORγ活性并因此用于治療RORγ介導的炎性、代謝性和自身免疫性疾病的化合物，所述疾病例如呼吸系統疾病哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支氣管炎、包括過敏性鼻炎和異位性皮膚炎的過敏性疾病、囊性纖維化和肺同種異體移植排斥。

發明內容

根據本發明，提供新穎的維甲酸相關孤兒受體γ(RORγ)調節劑、其制備方法、包含有這些調節劑的藥物組合物及其在治療RORγ介導的炎性、代謝性和自身免疫性等疾病中的用途。

更具體地，一方面，本發明涉及結構如式(I)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物或者前藥：

其中，