[發明專利]一種4-甲氧基乙酰乙酸乙酯及其合成方法

有效

• 申請號: 201710490010.1
• 申請日: 2015-12-04
• 公開（公告）號: CN107311861B
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 高郵市華寶顏料有限公司
• 主分類號: C07C67/31
• 分類號: C07C67/31;C07C67/48;C07C69/716
• 代理公司: 杭州聚邦知識產權代理有限公司 33269
• 代理人: 周美鋒

本發明公開了一種4?甲氧基乙酰乙酸乙酯及其合成方法，具體步驟為：(1)在反應釜中加入四氫呋喃，通入惰性氣體，設置內溫15?25℃，加入氫化鈉，控制體系溫度20℃滴加甲醇和4?氯乙酰乙酸乙酯的混合液反應4?6h，升溫至20?25℃繼續反應3?5h，TLC檢測反應完畢；(2)將反應體系降溫至?7?0℃，加入鹽酸溶液調節反應體系的pH=11?13，抽濾反應液得到白色固體；(3)將得到的白色固體加入到乙酸乙酯中，于0℃滴加鹽酸溶液，固體逐漸溶解，調節反應體系的pH=2?4，抽濾反應液，濾液分出有機層，有機相經脫色劑脫色后蒸除溶劑得到純品4?甲氧基乙酰乙酸乙酯。本發明能在室溫下進行反應，并且能夠在較低溫度下蒸出產品，直接有效的減少生產過程的危險性以及降低產品雜質含量。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法。

背景技術

4-甲氧基乙酰乙酸乙酯為無色透明液體，具有芳香氣味，是重要的醫藥中間體化合物，目前該類化合物主要用于新型抗艾滋病藥物度盧特韋的合成，度盧特韋是葛蘭素史克公司于2013年被美國FDA批準上市的抗艾滋病的整合酶抑制劑，商品名為Tivicay。度盧特韋作為FDA優先審評藥物，是GSK公司2013年上市的第4個新藥，預計2020年銷售額將達16.2億美元。與現有的HIV整合酶抑制劑雷特格韋、埃替格韋相比，該藥物的安全性提高。4-甲氧基乙酰乙酸乙酯作為合成度盧特韋的起始原料，它品質的好壞以及價格的高低對于進一步合成度盧特韋有著很大的影響。因此，對4-甲氧基乙酰乙酸乙酯合成的研究具有一定意義。

目前，還沒有關于4-甲氧基乙酰乙酸乙酯合成的文獻報道，但是有文獻報導其類似物4-甲氧基乙酰乙酸甲酯合成路線，具體有以下幾種方法：

1、專利US4564696所報道的以4-氯乙酰乙酸甲酯與甲醇作為原料，乙腈作為溶劑，在甲醇鈉的作用下反應制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中4-氯乙酰乙酸甲酯與甲醇鈉的摩爾比為1:2.2。該工藝文獻報道收率很高，能達到91.7%，但是該路線需要在相對較高的溫度（70℃）下進行，而且最后需要在90℃的條件下減壓蒸餾蒸出產品，該反應過程不僅比較難控制，操作較為復雜，而且由于溫度較高，在堿性條件下會導致酯水解，出現乙酰乙酸鹽副產物（如虛線框所示）。

2、專利US6403804所報道的以4-氯乙酰乙酸甲酯與甲醇作為原料，甲苯作為溶劑，在氫化鈉（60%含量）的作用下反應制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中4-氯乙酰乙酸甲酯與氫化鈉的摩爾比為1:2.2。因為氫化鈉與甲醇能夠生成甲醇鈉，實驗中新制甲醇鈉催化活性很高，因此該路線在室溫（25℃）下就能進行反應。但是收率較低，最后也需要在90℃的條件下減壓蒸餾蒸出產品，并且工業上所使用的氫化鈉包含40%-50%的礦物油，礦物油沸點比較高，不易除去，造成產品雜質含量上升。另外氫化鈉使用非常危險，在潮濕空氣中能自燃，不但不容易保存，而且對反應所用的溶劑含水量有嚴格要求，并且該路線在反應過程中會產生氫氣，放出大量氣泡，對反應操作具有不利影響，這對于工業化生產很不方便，而且在高溫蒸餾過程中也會出現酯水解副產物。

3、專利CN201510033422.3所報道的以4-氯乙酰乙酸甲酯與甲醇作為原料，四氫呋喃為溶劑，在甲醇鉀和氫化鈉的共同作用下反應得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，最后經分子蒸餾純化產品。該方法能夠有效降低氫化鈉的使用量，減少礦物油的干擾，避免酯水解副產物的出現，但是分子蒸餾設備比較昂貴，一般小企業負擔不起。

本發明綜合以上工藝路線，發現了一條適合所有企業都能工業化生產合成4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的路線，該方法能在室溫下進行反應，并且能夠在較低溫度下蒸出產品，直接有效的減少生產過程的危險性以及降低產品雜質含量。

發明內容

本發明的目的在于克服現有4-甲氧基乙酰乙酸乙酯工業生產中的不足而提供了一種適合工業化生產且簡單安全的4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法。