[發明專利]一種端二氨基磷酰膽堿改性聚乙二醇化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710488729.1
• 申請日: 2017-06-23
• 公開（公告）號: CN107266674A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 侯昭升;賈騏
• 申請（專利權）人: 山東師范大學
• 主分類號: C08G65/322
• 分類號: C08G65/322;C08G65/333;C08G65/335
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司37221
• 代理人: 王志坤

技術領域

本發明屬于生物材料技術領域，特別涉及生物醫用高分子材料生物相容性改性領域，具體涉及一種端二氨基磷酰膽堿改性聚乙二醇化合物及其制備方法。

背景技術

隨著生物技術的飛速發展，生物醫用材料已經成為當前科研領域的一大熱點。然而，現有的生物醫用材料及裝置在臨床應用中，不同程度的存在感染、凝血和術后組織增生等問題，這些生物相容性問題已經成為制約生物醫用材料在臨床應用的關鍵因素。目前，對材料進行表面改性是提高其生物相容性非常有效的方式。一般而言，改善材料的生物相容性可以通過在基材表面涂覆親水性物質，形成水化層，利用水化層與蛋白質分子等血成分之間的排斥作用來改善材料的抗生物污染能力。

磷酰膽堿(PC)即具有—PO^-₄(CH₂)₂N⁺(CH₃)₃基團的化合物，是組成細胞膜結構單元軟磷脂的親水端基，是細胞外層膜中的外層官能團，同時帶有正、負異種電荷，具有較強的結合水的能力和親水性能，這種結構和組成的表面與生理環境相互作用不僅不會吸附和沉積蛋白質，也不會引發血小板激活，導致凝血等不良反應，具有良好生物相容性。在一定條件下包含磷酰膽堿基團的聚合物可以形成類似生物膜的雙分子層，富含磷酰膽堿有效基團的高分子材料在生物體內偽裝成周圍的天然成分，提高了材料的生物相容性，其表面不易吸附蛋白質、血小板等，從而可消除表面污垢帶來的許多問題。從而顯著地減少血栓的形成、炎癥、細胞中毒等反應。含磷酰膽堿基團的聚合物對材料表面進行親水改性，可以有效地改善材料的生物相容性。

聚乙二醇(PEG)分子鏈具有很高的親水性及柔順性，一方面可以與水形成水合PEG 鏈，形成穩定的空間為主，阻礙血小板等吸附在材料表面；另一方面，水合PEG鏈在水中具有較低的表面能，形成的水微流可以阻礙蛋白質的粘附及變形。因此利用PEG分子及其衍生物可以對材料表面改性，達到提高生物相容性的效果。

因此，用親水性的PEG分子及其衍生物或磷酰膽堿PC基團的聚合物對生物材料改性，可以提高材料的血液相容性。但是PEG和PC化合物單獨使用在體內植入材料，特別是長期植入材料方面，仍存在生物相容性不能完全滿足臨床要求的問題。近幾年來的研究表明，采用磷酰膽堿基團及其聚合物在材料表面構建具有防細胞外層膜結構，能減少纖維蛋白原的吸附，并通過減少血小板的黏附和活化來增加基體材料的生物相容性。因此，為了提高改善材料的生物相容性、保水性、吸水性等各種功能，人們正積極地開發導入了可與各種基材表面進行反應的反應性基團的、作為修飾劑的含有磷酰膽堿類似基團的化合物。例如，專利文獻CN102070780B公開了一種聚乙二醇磷酰膽堿化合物，雖導入了各種功能團，但在與基材表面處理劑進行化學鍵合時，基材表面不存在與其互補的官能團，其反應率會非常低，因此需要長時間且高溫的反應條件而導致破壞基材，或不能進行接枝處理。專利文獻CN106565772A公開了一種端雙氨基磷酰膽堿化合物，但其缺少柔性鏈，在材料表面不易進行自組裝，導致磷酰膽堿基團利用率較低，因而基體材料的生物相容性并不理想。

因而，將PC基團和PEG分子結合制備末端連接PC基團的聚乙二醇雖滿足長期植入生物材料(特別是血液接觸方面)在臨床上生物體環境相容性的要求，但現階段這類化合物的封端基團活性不足，限制了此類化合物在生物材料領域的應用，仍存在對聚合物生物材料進行主鏈改性、表面接枝困難等問題等。

發明內容

為了克服上述不足，本發明的一個目的是提供一種能提高血液相容性的端二氨基磷酰膽堿改性聚乙二醇化合物，該材料在PC改性PEG化合物的末端引入具有較高活性的二氨基，克服了單純聚乙二醇或磷酰膽堿化合物改性的不足及端單氨基磷酰膽堿化合物在應用上的不足，使其在作為表面處理劑、擴鏈劑或交聯劑等制備新型生物材料，拓寬了在化妝品、組織工程、藥物控釋、基因治療等領域的應用空間。

本發明的第二個目的是提供一種端二氨基磷酰膽堿改性聚乙二醇化合物的制備方法。

本發明第三個目的是提供一種含端二氨基磷酰膽堿改性聚乙二醇化合物的表面處理劑。

本發明第四個目的是提供一種含端二氨基磷酰膽堿改性聚乙二醇化合物的擴鏈劑或交聯劑。

本發明第五個目的是提供一種端二氨基磷酰膽堿改性聚乙二醇化合物、表面處理劑、擴鏈劑或交聯劑在制備化妝品、組織工程、藥物控釋、基因治療中的應用。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：