[發(fā)明專(zhuān)利]一種IgE特異性核酸適配子、其應(yīng)用及適配子藥物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710488503.1
• 申請(qǐng)日: 2017-06-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107099536B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-11-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉中成;張艷芬;趙麗健;趙麗君;李飛;劉世芳;李銳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 河北大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C12N15/115
• 分類(lèi)號(hào): C12N15/115;A61K31/7088;A61P37/08
• 代理公司: 13112 石家莊國(guó)域?qū)＠虡?biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 孫麗紅;蘇艷肅<國(guó)際申請(qǐng)>=<國(guó)際公布>

本發(fā)明公開(kāi)了一種IgE特異性核酸適配子，所述適配子具有如SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列或?yàn)樵谟蒘EQ ID NO：1所示的核苷酸序列基礎(chǔ)上進(jìn)行修飾所形成的核苷酸序列。本發(fā)明所述適配子可用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病，特別是用于治療Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。本發(fā)明所獲得的適配子在保證了高親和性的前提下，大大縮短了原A1適配子的核苷酸長(zhǎng)度，所獲得的適配子且特異性很高，可以更好的發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，利于提高后期適配子修飾的針對(duì)性，且由于核苷酸長(zhǎng)度更短便于合成，節(jié)約成本，為后續(xù)該適配子藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物技術(shù)領(lǐng)域，具體的說(shuō)涉及一種IgE特異性核酸適配子及其在治療變態(tài)反應(yīng)方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

由于社會(huì)工業(yè)化進(jìn)程加快，環(huán)境污染日益嚴(yán)重，變態(tài)反應(yīng)的患病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年增高的趨勢(shì)，影響著世界25%人口的身體健康。變態(tài)反應(yīng)性疾病一般持久而且難以治愈，對(duì)患者的身心和經(jīng)濟(jì)都產(chǎn)生嚴(yán)重影響，也使生活質(zhì)量和工作效率降低，已成為突出的全球性健康問(wèn)題，引起了科學(xué)家和醫(yī)藥衛(wèi)生工作者的廣泛關(guān)注。目前，治療變態(tài)反應(yīng)疾病的藥物多為皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、抗組胺藥、抗白三烯藥物、抗細(xì)胞因子藥物、神經(jīng)肽類(lèi)藥物，這些藥物大多通過(guò)減少或者抑制免疫細(xì)胞活化后的炎癥基因表達(dá)或炎性介質(zhì)釋放發(fā)揮作用，不能從根本上抑制變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，而且復(fù)發(fā)率高。因此，尋找新型藥物迫在眉睫。

對(duì)于變態(tài)反應(yīng)性疾病而言，IgE與其受體(FcεRI)的結(jié)合是觸發(fā)變態(tài)反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而IgE-Fc片段的Cε3-Cε4 區(qū)是與受體結(jié)合的主要部位。因此，抑制IgE與其受體結(jié)合，切斷IgE/FcεRI信號(hào)傳遞，可以達(dá)到抑制變態(tài)反應(yīng)的目的，這也成為變態(tài)反應(yīng)性疾病治療的新思路。基于此，Omalizumab，一種抗IgE單克隆抗體藥物于 2003年成功上市，該藥可以從根本上阻斷IgE與效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合，進(jìn)而阻斷I型變態(tài)反應(yīng)，取得了滿意的臨床效果。這為變態(tài)反應(yīng)治療找到了新的出路，證實(shí)了IgE靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)的可行性。但由于抗體制備存在周期長(zhǎng)、批次間差異大、不易保存等問(wèn)題，被稱(chēng)為抗體替代品的適配子(Aptamer)成為科研人員新的關(guān)注點(diǎn)。2004年，第一個(gè)適配子藥物--Macugen (治療AMD，年齡相關(guān)性黃斑變性)由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，并取得了良好的治療效果，這樹(shù)立了適配子替代抗體等藥物研發(fā)的里程碑。隨后，針對(duì)各種疾病的適配子藥物相繼進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室和臨床研究階段，將適配子藥物研究推向新的高潮。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種成本更低、治療效果更好的可用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病的適配子及藥物，以克服現(xiàn)有適配子特異性差、生產(chǎn)成本高的問(wèn)題。

本發(fā)明的目的是按照如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

首先，本發(fā)明提供了一種IgE特異性核酸適配子，該適配子具有如SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列或?yàn)樵谟蒘EQ ID NO：1所示的核苷酸序列基礎(chǔ)上進(jìn)行修飾所形成的核苷酸序列，如SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列的適配子的核苷酸序列為被命名為G39-A1-29C，其核苷酸序列具體為：5’-GGGGTCTTGTCTTTAACCCC-3’。

進(jìn)一步的，在由SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列基礎(chǔ)上進(jìn)行修飾所形成的核苷酸序列可以是在由SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列所形成的莖環(huán)二級(jí)結(jié)構(gòu)的環(huán)區(qū)發(fā)生A堿基取代、C堿基取代或T堿基取代時(shí)所形成的核苷酸序列。

其次，本發(fā)明提供了所述IgE特異性核酸適配子的應(yīng)用，具體的是所述適配子用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病，特別是用于治療Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。

再次，本發(fā)明提供了含有所述IgE特異性核酸適配子的適配子藥物，所述適配子藥物為針劑或注射劑。所述針劑或注射劑按照現(xiàn)有適配子藥物常規(guī)制備方法制備。

本發(fā)明所獲得的適配子在保證了高親和性的前提下，大大縮短了原A1適配子的核苷酸長(zhǎng)度，所獲得的適配子且特異性很高，可以更好的發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，利于提高后期適配子修飾的針對(duì)性，且由于核苷酸長(zhǎng)度更短便于合成，節(jié)約成本，為后續(xù)該適配子藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)。