[發明專利]苯基喹啉酮類和黃酮類衍生物的制備和應用

有效

• 申請號: 201710488414.7
• 申請日: 2017-06-23
• 公開（公告）號: CN109111400B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 盛榮;樓金芳;嚴洪兵;胡永洲;唐黎;張馮敏
• 申請（專利權）人: 杭州百誠醫藥科技股份有限公司;浙江大學
• 主分類號: C07D215/233
• 分類號: C07D215/233;C07D311/30;A61K31/47;A61K31/352;A61P25/16;A61P25/28;A61P25/08;A61P25/00
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本發明涉及苯基喹啉酮類和黃酮類衍生物及其制備方法，所述的衍生物為組胺H₃受體拮抗劑，能保護和恢復中樞神經系統的正常功能，尤其在神經退行性疾病和缺血性腦損傷中的應用，具有巨大的臨床應用價值。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及苯基喹啉酮類和黃酮類衍生物的制備，其活性成分為組胺H3受體拮抗劑，可保護和恢復中樞神經系統的正常功能，以及在神經退行性疾病、缺血缺氣性腦病、帕金森氏綜合征、嗜睡癥、癲癇及漸凍癥疾病治療中的應用。所述的苯基喹啉酮類和黃酮類衍生物還包括其藥學上可接受的鹽、復合物、溶劑合物等。

背景技術

組胺H₃受體存在于大腦皮層、紋狀體、海馬、嗅球、終紋底核、丘腦、低位腦干脊核、小腦等部位，組胺H₃受體是神經元突觸的自身受體，興奮該受體便抑制組胺或其它神經遞質釋放，拮抗該受體則促進神經遞質釋放。

腦缺血主要是由于腦血管內發生血栓、栓塞或其它原因導致腦供血不足而引起的腦梗死，也是導致人類殘疾及死亡的頭號殺手之一。可能由于病理過程的復雜機制，目前為止，無有效的藥物應用于臨床。

已有研究表明，組胺H₃受體拮抗劑可以通過促進組胺等神經遞質的合成和釋放，用于治療阿爾茨海默癥(AD)，帕金森癥(PD)，漸凍癥(ALS)，嗜睡癥等等。

其中，阿爾茨海默癥(AD)已經發現百年以上，發病人數呈逐年上升趨勢，研究表明β-淀粉樣蛋白肽(β-amyloid，Aβ)聚集、τ蛋白過度磷酸化、線粒體功能失調、氧化應激、神經遞質系統功能缺失等眾多因素都有可能與其發病機制有關，且不同的分子機制之間又相互關聯、相互影響。目前，臨床上用于AD的一線治療藥物主要有——乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑多奈哌齊、利伐司替明、加蘭他敏和非競爭性NMDA受體拮抗劑美金剛，它們均作用于認知相關的神經遞質系統，雖能緩解早期病人的認知障礙，但不能從根本上改善疾病狀態或終止疾病進程。

針對AD疾病發生和發展的過程涉及多種因素的特點，能同時針對多個靶點作用的藥物(multitarget-directed ligands，MTDLs)具有獨特的優勢，引起人們的廣泛關注。有研究表明，H₃受體是腦內神經遞質調控的重要受體，H₃受體拮抗劑阻斷H₃受體就能夠有效促進組胺、乙酰膽堿及其他與認知相關的神經遞質釋放，目前，已有多個組胺H₃受體拮抗劑(ABT-288，AZD5213，CEP-26401，GSK239512和MK0249)進入臨床研究，用于阿爾茨海默癥、帕金森癥、嗜睡癥等神經退行性疾病的治療，見圖1。

淀粉樣蛋白肽Aβ聚集后沉積在大腦邊緣和大腦皮層形成的老年斑塊(senileplaques，SP)是AD最典型的病理特征之一。而且，Aβ在聚集過程中形成的寡聚體、原纖維和纖維可對神經細胞產生毒性，甚至導致神經細胞凋亡。因此，Αβ聚集被普遍認為是AD的內在病因，抑制Aβ聚集的藥物已成為當前AD藥物開發的重要方向。

本發明在對AD相關靶點的生物學特性進行系統分析的基礎上，將改善癥狀的靶點(H₃受體)和針對病因的靶點(Aβ聚集)進行有機組合，運用合理藥物設計方法，設計出能同時拮抗H₃受體和抑制Aβ聚集的多靶點化合物，該類多靶點化合物不僅能促進神經遞質的釋放，改善AD病人的癥狀，延緩病情；而且同時能抑制Aβ的自身聚集，從根本上阻止AD的病程進展，達到“多管齊下，標本兼治”的效果，對于AD等神經退行性疾病的治療可能具有獨特的效果。

本發明還公開了所發明化合物對缺血性腦損傷神經功能的保護作用。

組胺H₃受體拮抗劑分子結構大多為鏈狀分子，主要由三個部分組成：西部片段為脂肪叔胺含氮堿性區域及連接鏈組成的部分，中心為脂溶性的芳香環，東部片段為脂溶性芳環或堿性基團(圖2)