[發明專利]一種奈韋拉平新晶型H及其制備方法

在審

• 申請號: 201710487022.9
• 申請日: 2017-06-23
• 公開（公告）號: CN107298681A
• 公開（公告）日: 2017-10-27
• 發明（設計）人: 錢剛;張文靈
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司;浙江華海致誠藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，具體涉及一種奈韋拉平新晶型H及其制備方法。

背景技術

奈韋拉平(Nevirapine)，化學名11-環丙基-5,11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-B:2',3'-E][1,4] 二氮雜革-6-酮，其化學結構式為：

奈韋拉平由Boehringer Ingelheim研發的HIV-1的非核甘類逆轉錄酶抑制劑，奈韋拉平與其 它抗逆轉錄病毒藥物合用治療HIV-1感染。1996.06.12日美國FDA批準上市，1997.12.23在瑞士 批準上市，1998.02.05歐洲EMEA批準上市。現已在全球52個國家上市。單用此藥會很快產生 同樣的耐藥病毒。因此，奈韋拉平應一直與至少兩種以上的其它抗逆轉錄病毒藥物一起使用。 對于分娩時未使用抗逆轉錄病毒治療的孕婦，應用奈韋拉平可預防HIV-1的母嬰傳播。對于預 防母嬰傳播這一適應癥奈韋拉平可單獨使用。目前原研廠家片劑上市奈韋拉平無水晶型，混 懸液制劑上市的半水合物晶型。

近年來，陸續有文獻報道奈韋拉平存在同質多晶現象，這是一些分子和分子配合物的特 性。單一分子，如奈韋拉平，可能產生許多晶型，它們具有不同的晶體結構和物理性能，如 熔點、X射線衍射圖等。最早報道奈韋拉平化合物是原研公司Boehringer Ingelheim的專利US 5366972，但該專利并未提到該化合物的晶型情況。實質上，重復該專利所述操作過程得到晶 型為：無水奈韋拉平晶型I。同時Boehringer Ingelheim于2000年公開專利WO 1999009990，報 道了奈韋拉平半水合物。專利US 20050059653于2005年公開了奈韋拉平FormⅡ及FormIII。 專利WO2011073907于2011年報道了奈韋拉平亞穩態晶型Form IV。

眾所周知，原料藥產品的質量對于制劑產品的生產和療效具有決定性的作用，通過不斷 的發現優良的藥物提純方法對于提高產品質量有著重要的意義。通過專利和文獻分析可以發 現，奈韋拉平在合成過程中高溫反應較多，產品的純度和色素雜質影響較大，為了提高產品 質量，往往采用多次結晶、活性炭吸附等手段進行提純。其中原研US5366972化合物專利使 用乙酸乙酯和環己烷結晶，再用二氯甲烷重結晶。原研專利EP 91117599使用異丙醇結晶，再 用吡啶和水重結晶。專利CN102167699公開使用甲醇和水重結晶，并利用活性炭進行脫色。 專利CN102887898則使用有機溶劑對產品進行重結晶多達三次，并利用脫色劑脫色等。

上述多種專利均體現了奈韋拉平粗品精制過程中所存在的問題，利用混合溶劑多次重結 晶，溶劑回收利用相當困難，產品重結晶次數多、損失大，工藝復雜；使用脫色劑將產生大 量難以處理的固廢，同時脫色劑在吸附色素雜質的同時也會吸附產品，降低精制收率。

本發明在研究奈韋拉平結晶過程中，發現奈韋拉平與二甘醇二甲醚可以通過分子間的氫 鍵作用形成一種新的晶體形式，該晶體呈規則的八面體形態，該晶體在成核生長的過程中能 夠有效的避免色素和其他雜質的進入，具有優異的純度和極高的流動性。本發明中所指出的 新晶型H具有穩定性高，流動性好等特點，同時該晶體形式的制備具有方法簡單、除雜效果 好、重現性好等特點，易于商業化大生產，具有很高的推廣和應用價值。

發明內容

本發明的發明人在研究過程中發現了不同于現有文獻報道的奈韋拉平的新晶型H，該奈 韋拉平新晶型H具有穩定性好，流動性好，并且其制備方式簡單，除雜效果好，具有重現性。

所述的奈韋拉平新晶型H的具有如下特征：

一種奈韋拉平的新晶型H，其X-射線衍射圖譜(XRPD，使用Cu-Ka輻射)在2θ角為 7.0°、9.2°、11.2°、12.1°、13.1°、13.8°、15.2°、18.3°、21.1°和24.2°±0.2°處 有特征峰。

進一步的，該奈韋拉平的新晶型H使用Cu-Ka輻射，其以衍射特征峰的位置(2θ，以度 表示)、晶面間距峰的相對強度(I，以百分比％表示)表示的X-射線粉末衍射圖譜參數如下表 1。

表1奈韋拉平新晶型H的X-射線粉末衍射圖的特征峰參數

也包含衍射特征峰的2θ角度符合誤差范圍在±0.2°以內的晶體。

本發明所述的奈韋拉平的新晶型H的DSC圖譜中在130℃、245℃附近有兩個明顯的吸 熱峰；

本發明所述的奈韋拉平的新的溶劑化物晶體形式中二甘醇二甲醚與奈韋拉平摩爾比例為 1：4；