[發明專利]N-(5-酰基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺及其醫藥用途

有效

• 申請號: 201710482836.3
• 申請日: 2017-06-22
• 公開（公告）號: CN107235927B
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 胡艾希;崔滿營;李水師;劉艾林;賈皓
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: C07D277/46
• 分類號: C07D277/46;A61K31/496;A61P31/16
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本發明公開了結構式Ⅰ和Ⅱ所示的N?(5?酰基噻唑?2?基)哌嗪基酰胺及其藥學上可接受的鹽，其制備方法和藥物組合物以及其在制備流感病毒神經氨酸酶抑制劑中的應用。

技術領域

本發明涉及一類新化合物、其制備方法與應用，具體是N-(5-酰基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺、其制備方法及其在制備抗流感病毒神經氨酸酶抑制劑的應用。

背景技術

Gurdal等[J Enzyme Inhibition and Med Chem，2015，30(4):649-654]描述了4-吡啶基哌嗪乙酰胺衍生物1對人結腸癌細胞HCT-116、人乳腺癌細胞MCF-7和人肝癌細胞HUH-7的抑制活性較好；其中，對HCT-116和HUH-7的抑制活性優于5-氟尿嘧啶。Abou-Seri等[Eur J Med Chem，2016，107:165-179]描述了4-噠嗪基哌嗪乙酰胺衍生物2對血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)激酶的抑制活性，其IC₅₀為0.40±0.04μM，與瓦他拉尼(IC₅₀0.18±0.02μM)接近。

El-Messery和Hassan等[Eur J Med Chem，2012，54:615-625；Bioorg&Med ChemLett，2012，22(20):6318-6323]描述了N-[噻唑-2-基]哌嗪乙/丙酰胺衍生物3對多種癌細胞的體外抑制活性較高。

Hoi等[Bioorg&Med Chem Lett，2012，22(16):5297-5302]描述了4-乙酰基哌嗪丙酰胺衍生物4對野生型(wild-type)致癌激酶(oncogenic kinase)Bcr-Abl的抑制活性，其EC₅₀為5.21μM。

張妹等[中國藥物化學雜志，2016(1):1-9]通過生物電子等排原理和拼合原理，以nucleozin為先導化合物，設計并合成了異噁唑哌嗪環酰胺類流感病毒核蛋白抑制劑，活性測試發現部分化合物抗流感病毒活性優于陽性對照利巴韋林；其中,異噁唑甲酰哌嗪化合物5活性較好，EC₅₀值為2.7μM。

張艷梅等[CN104447625B，2016.08.12]描述了含哌嗪環的苯甲酰胺類化合物，其能在體外明顯的阻斷病毒核蛋白進入宿主細胞，表現出顯著的抑制流感病毒的活性。活性較好的化合物6～8的IC₅₀值分別為1.2μM、1.1μM和0.8μM。

Hung等[Antiviral Research,2009,81(2):123-131]通過高通量篩選測定了多種用途的上市藥物對流感神經氨酸酶的抑制活性，其中酮康唑(9)在50μM測試濃度下的NA抑制活性為72.2％。

Ye等[Eur J Med Chem,2012,54(12):764-770]測試了用哌嗪環修飾的扎那米韋類似物對流感NA的抑制活性，其中含哌嗪環的化合物10和11對H3N2的IC₅₀值分別為836.3±267.2μM和271.3±153.3μM，對H5N1的IC₅₀值分別為760.8±30.5μM和122.3±60.5μM。

Wen等[Bioorg&Med Chem,2010,18(11):4074-84]描述了C-4位修飾的扎那米韋類似物對流感病毒神經氨酸酶的抑制活性；其中含哌嗪環的化合物12和13對H1N1NA的IC₅₀值分別為2.15μM和6.50μM；EC₅₀值分別為0.77μM和10.7μM。