[發明專利]一種氯苯?吡啶類化合物及其應用

在審

• 申請號: 201710482163.1
• 申請日: 2017-06-22
• 公開（公告）號: CN107556289A
• 公開（公告）日: 2018-01-09
• 發明（設計）人: 楊誠;饒子和;白翠改;孫濤;李明偉;李慧影;李曉慧;路俊;趙秀娟;孫桐艷
• 申請（專利權）人: 天津國際生物醫藥聯合研究院
• 主分類號: C07D401/10
• 分類號: C07D401/10;C07D213/40;C07D409/12;A61K31/4439;A61K31/4436;A61K31/4418;A61P35/00
• 代理公司: 北京德恒律治知識產權代理有限公司11409
• 代理人: 章社杲,盧軍峰

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體而言涉及一種氯苯-吡啶類化合物及其應用。

背景技術

Hedgehog(Hh)信號通路在胚胎形成、分化和發育過程中的作用至關重要，研究表明，人類多種癌癥的發生發展與Hh信號通路的異常激活密切相關，如基底細胞癌、成神經管細胞瘤、白血病、胃腸道癌癥、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、結直腸癌和前列腺癌等。Smoothened(Smo) 蛋白是Hh信號通路中的關鍵成員，它的基因突變會引起下游基因的異常表達，從而引起Hh信號通路的異常激活。

環巴胺是第一個抑制Hh信號通路中Smoothened(Smo)蛋白的抑制劑，它在上世紀90年代被發現，是一種甾類生物堿，研究發現它可以誘導腫瘤細胞凋亡。它是通過抑制Hh通路下游的Gli轉錄因子的表達，其作用機制是直接與Smo受體結合，從而阻止Smo的異常激活，最終導致細胞分裂停止、控制細胞增殖，通過誘導細胞凋亡而達到抑制腫瘤的作用。在體外細胞生物實驗中發現，環巴胺可以抑制胰腺組織中腫瘤細胞的生長和分化，并誘導細胞凋亡。同樣的實驗在胃癌組織中也得到類似的結果。但是，環巴胺在發揮療效的同時對機體的正常細胞也有相當的毒副作用。

Vismodegib是首個口服、選擇性抑制Hh信號通路中SMO蛋白活性的小分子藥物。但隨著臨床治療的進行，發現在接受Vismodegib治療的已經轉移的基底細胞瘤患者中，部分緩解率僅有30％，而在局部晚期的基底細胞瘤的患者中，部分緩解率也僅有43％。

因此，尋找選擇性抑制SMO蛋白活性的小分子藥物，具有非常重要的意義。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供了一種氯苯-吡啶類化合物，該化合物可以選擇性抑制SMO蛋白活性，并且可以用于制備抗癌藥物。

本發明提供了一種氯苯-吡啶類化合物，具有如下通式(I)結構：

其中，X選自

R₁選自H或以及

R₂選自

在上述氯苯-吡啶類化合物中，X為時；R₁選自H或以及R₂選自或

在上述氯苯-吡啶類化合物中，X為R₁為H時，R₂選自或

在上述氯苯-吡啶類化合物中，X為R₁為時，R₂為

在上述氯苯-吡啶類化合物中，X為時，R₁選自H或R₂選自

在上述氯苯-吡啶類化合物中，所述氯苯-吡啶類化合物包括以下化合物：化合物A；化合物B；化合物C；化合物D；化合物E；化合物F；化合物G；化合物H；化合物I；化合物J。

本發明還提供了氯苯-吡啶類化合物在制備抑制Smoothened蛋白活性的藥物中的應用。

本發明還提供了氯苯-吡啶類化合物在制備抗癌癥的藥物中的應用。

在上述應用中，癌癥包括結腸腺癌和食道癌。

通過對Smo蛋白有表達的結腸腺癌LoVo細胞株和食管癌EC9706細胞株的活性抑制實驗表明，該類化合物對Smo蛋白活性存在較好的抑制作用，在制備抗癌藥物中有著很好的應用前景。

附圖說明

圖1是化合物A的¹H NMR譜圖。

圖2是化合物A的¹³C NMR譜圖。

圖3是化合物B的¹H NMR譜圖。

圖4是化合物B的¹³C NMR譜圖。

圖5是化合物C的¹H NMR譜圖。

圖6是化合物C的¹³C NMR譜圖。

圖7是化合物D的¹H NMR譜圖。

圖8是化合物D的¹³C NMR譜圖。

圖9是化合物E的¹H NMR譜圖。

圖10是化合物E的¹³C NMR譜圖。

圖11是化合物F的¹H NMR譜圖。

圖12是化合物F的¹³C NMR譜圖。

圖13是化合物G的¹H NMR譜圖。