[發明專利]奧培米芬在制備促進髓鞘形成和再生的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710481911.4
• 申請日: 2017-06-22
• 公開（公告）號: CN107260712A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 王斐;楊余健;梅峰;肖嵐;郭晟
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三軍醫大學
• 主分類號: A61K31/085
• 分類號: A61K31/085;A61P9/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京同恒源知識產權代理有限公司11275
• 代理人: 趙榮之

技術領域

本發明屬于含有機有效成分的醫藥配制品技術領域，涉及奧培米芬(Ospemifene)在制藥方面的新用途。

背景技術

髓鞘是神經系統的重要結構，可以起到加速電信號傳導、保護和營養軸突的作用。新生兒腦損傷是一種常見的新生兒疾病，以髓鞘發育障礙為重要特征的室周白質損傷是該疾病的主要影像學表現，其中缺氧、免疫反應激活、基因突變等多種因素都可導致以髓鞘發育異常為特征的新生兒腦損傷。而臨床中樞神經系統的疾病與髓鞘異常關系密切，如脫髓鞘疾病中，自身免疫等多種因素可導致髓鞘的丟失。髓鞘再生障礙或脫髓鞘會導致與病變區域神經纖維相對應的神經功能障礙；此外，髓鞘的損傷可能導致軸突的不可逆損傷進而引起對應的功能損傷。目前認為神經退行性疾病和神經老化過程都與髓鞘異常和腦白質病變密切相關。在現階段，促進少突膠質前體細胞(OPC)分化進而包裹軸突形成髓鞘是關于發育異常導致的髓鞘形成障礙和髓鞘損傷修復的重要研究方向。目前，臨床尚無針對性促進髓鞘形成和再生的藥物，急需開發。

奧培米芬是日本野義制藥公司(Shionogi Inc.)開發的新一代選擇性雌激素受體調節劑，于2013年2月26日獲美國FDA批準上市，主要用于治療女性絕經期外陰和陰道萎縮而引起的中至重度性交疼痛。迄今為止，國內外尚未見奧培米芬在促進髓鞘形成和再生方面的報道。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于考察奧培米芬是否可以用于制備促進髓鞘形成和再生的藥物，從而為新生兒腦損傷和中樞神經系統脫髓鞘疾病等提供臨床可用的新藥物。

經實驗，本發明提供如下技術方案：

奧培米芬在制備促進髓鞘形成和再生的藥物中的應用。

進一步，所述促進髓鞘形成和再生的藥物用于治療新生兒腦損傷。

更進一步，所述促進髓鞘形成和再生的藥物用于治療髓鞘發育障礙導致的腦白質病變。

進一步，所述促進髓鞘形成和再生的藥物用于治療中樞神經系統脫髓鞘疾病。

研究結果表明，奧培米芬在體外具有促進OPC分化形成成熟少突膠質細胞(OL)的作用；在缺氧導致的新生小鼠腦損傷模型中給予奧培米芬治療，能增加髓鞘形成，并有助于成年后的運動功能恢復；在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型中給予奧培米芬治療，能促進髓鞘再生，減輕癥狀，延緩疾病進展。由此說明奧培米芬具有促進髓鞘形成和再生的作用，對新生兒腦損傷和中樞神經系統脫髓鞘疾病模型具有神經功能保護作用。因此，奧培米芬可以用于制備促進髓鞘形成和再生的藥物，該藥物可以用于治療新生兒腦損傷(尤其是髓鞘發育障礙導致的腦白質病變)和中樞神經系統脫髓鞘疾病等。

本發明的有益效果在于：本發明公開了奧培米芬在制備促進髓鞘形成和再生的藥物中的應用，不僅拓寬了奧培米芬的應用范圍，提升了其市場價值，而且為新生兒腦損傷和中樞神經系統脫髓鞘疾病等提供了臨床可用的新藥物。

附圖說明

圖1顯示了奧培米芬能促進體外OPC的分化形成成熟的OL，其中Vehicle表示對照組。

圖2顯示了奧培米芬能增加新生缺氧小鼠的髓鞘形成(免疫熒光染色方法)，其中Vehicle表示模型對照組，Ospemifene表示奧培米芬治療組；1、2、3均為模型對照組小鼠的胼胝體MBP染色，4、5、6均為奧培米芬治療組小鼠的胼胝體MBP染色。

圖3顯示了奧培米芬能增加新生缺氧小鼠的髓鞘形成(電鏡方法)，其中Vehicle表示模型對照組，Spinal cord表示脊髓。

圖4顯示了奧培米芬能夠改善缺氧導致的后期功能損傷，其中CTL表示模型對照組，OS表示奧培米芬治療組。

圖5顯示了奧培米芬能延緩EAE的發生并減輕疾病癥狀，其中EAE CTL表示模型對照組，EAE+5mg OS表示奧培米芬低劑量治療組，EAE+20mg Os表示奧培米芬高劑量治療組。

圖6顯示了奧培米芬可促進EAE模型小鼠的髓鞘修復并有效緩解髓鞘損傷導致的繼發性軸突缺失；其中CTL表示正常對照組，EAE CTL表示模型對照組，20mg OS表示奧培米芬高劑量治療組；1、2、3分別為上述三組的脊髓NF-200和MOG熒光雙標染色；4、5、6分別為上述三組的脊髓MOG熒光染色；7、8、9分別為上述三組的脊髓NF-200熒光染色。

具體實施方式

為了使本發明的目的、技術方案和有益效果更加清楚，下面將結合附圖對本發明的優選實施例進行詳細的描述。