[發(fā)明專利]7-羥基香豆素吡唑啉衍生物在制備穩(wěn)定動脈硬化斑塊藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710481615.4
• 申請日: 2017-06-22
• 公開（公告）號: CN107050019B
• 公開（公告）日: 2020-04-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 苗俊英;趙寶祥;張尚立;蘇樂;魏群
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: A61K31/4155
• 分類號: A61K31/4155;A61P9/10
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 李健康

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種香豆素吡唑啉衍生物的藥物用途，尤其涉及7-羥基香豆素吡唑啉衍生物即3-(1,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-7-羥基-2H-色烯-2-酮在制備穩(wěn)定動脈硬化斑塊藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

3-(1,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-7-羥基-2H-色烯-2-酮的結(jié)構(gòu)式為：

分子式：C₂₄H₁₈N₂O₃

分子量：382.1317，性狀：固體粉末

香豆素是自然界中重要的一類天然有機化合物，具有多種藥理活性，其作用機理主要有清除氧自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制鈉、鈣等離子通道，調(diào)節(jié)人體內(nèi)細(xì)胞因子、黏附分子、酶等蛋白的表達(dá)等。以7-芐氧基香豆素為基礎(chǔ)合成的4-席夫堿-7-芐氧基香豆素及其衍生物體外抑制DPPH的作用強于丁羥甲苯和叔丁基羥基茴香醚。一系列香豆素類似物可體外抑制DPPH和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，并有一定的抗炎作用。研究表明香豆素衍生物可以抑制ROS的作用，保護(hù)細(xì)胞對抗ROS介導(dǎo)的蛋白質(zhì)損傷，苯環(huán)上羥基數(shù)目與其對ROS的抑制有關(guān)。此外，香豆素中具有兒茶酚基，在自由基清除和抑制脂質(zhì)過氧化中發(fā)揮重要作用，吡喃酮環(huán)增強其抗氧化作用。

吡唑啉衍生物是一類非常重要的含氮五元雜環(huán)化合物，具有優(yōu)良的生物活性和重要的應(yīng)用，可用作抗菌消炎、止痛、抗癌和抗驚厥等藥物。某些具有抗高血壓和抗抑郁活性的藥物分子具有吡唑啉結(jié)構(gòu)單元，該類化合物具有顯著的抑制低密度脂蛋白氧化等作用。吡唑啉衍生物對由單氨氧化酶比例失調(diào)引起的疾病的治療研究具有重要的意義。此外，一些多取代的吡唑啉衍生物具有良好的熒光性質(zhì)，可作為分子探針和熒光開關(guān)等。

基于香豆素和吡唑啉衍生物的多種生物活性，設(shè)計開發(fā)能夠抑制氧化損傷進(jìn)而防止動脈粥樣硬化的新型藥物具有重大意義。經(jīng)權(quán)威機構(gòu)檢索，有關(guān)3-(1,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-7-羥基-2H-色烯-2-酮的生物活性，尤其在穩(wěn)定動脈硬化斑塊中的研究，目前國內(nèi)外尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明要解決的問題是提供一種3-(1,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-7-羥基-2H-色烯-2-酮在制備穩(wěn)定動脈硬化斑塊藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述3-(1,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-7-羥基-2H-色烯-2-酮在制備穩(wěn)定動脈硬化斑塊藥物中的應(yīng)用。其中：有效穩(wěn)定動脈硬化斑塊的3-(1,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-7-羥基-2H-色烯-2-酮的劑量1mg/kg/day。所述小鼠優(yōu)選是apoE^-/-小鼠。

本發(fā)明提供的3-(1,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-7-羥基-2H-色烯-2-酮為研制開發(fā)穩(wěn)定動脈硬化斑塊的藥物奠定了基礎(chǔ)。本發(fā)明提供的3-(1,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-7-羥基-2H-色烯-2-酮還可作為一種有效的工具，用于動脈硬化斑塊不穩(wěn)定的分子機制的研究。

為了更好地理解本發(fā)明的實質(zhì)，下面用3-(1,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-7-羥基-2H-色烯-2-酮的藥理實驗及結(jié)果來闡明其在制備穩(wěn)定動脈硬化斑塊藥物中的用途。

采用細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的方法，觀察本發(fā)明所述3-(1,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-7-羥基-2H-色烯-2-酮在穩(wěn)定動脈硬化斑塊中的作用。其中所述3-(1,5-二苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-7-羥基-2H-色烯-2-酮在以下實驗中簡稱HCP1。

1.HCP1對動脈硬化斑塊組成成分的影響

體外實驗表明HCP1可以有效地抑制饑餓、氧化性低密度脂蛋白等刺激誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞(見附圖1)。取動脈硬化模型小鼠apoE^-/-小鼠作為實驗材料，檢測HCP1處理對動脈硬化斑塊組成成分的影響。

對主動脈根冰凍切片進(jìn)行Masson染色檢測斑塊中膠原的含量；進(jìn)行免疫熒光法檢測斑塊中平滑肌細(xì)胞、具有促炎性的M1型巨噬細(xì)胞以及具有抗炎性的M2型巨噬細(xì)胞的含量；利用原位明膠酶譜法檢測斑塊中MMP2/9的活性。