[發明專利]光氧化合成7?去氫膽固醇/麥角固醇內過氧化物及其衍生物的方法及相應化合物的用途

在審

• 申請號: 201710481211.5
• 申請日: 2017-06-22
• 公開（公告）號: CN107163100A
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: 田娜娜;李超;王雪松;程學新;張寶文
• 申請（專利權）人: 中國科學院理化技術研究所
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京方安思達知識產權代理有限公司11472
• 代理人: 陳琳琳,李彪

技術領域

本發明屬于有機光化學合成技術領域，主要涉及利用光能進行光化學反應合成7-去氫膽固醇/麥角固醇內過氧化物及其衍生物的方法及對7-去氫膽固醇內過氧化物及其衍生物的用途。

背景技術

隨著大量天然和合成的內過氧化物被確認有抗癌，抗瘧疾，抗炎活性后，內過氧化物越來越引起人們的關注。其中麥角固醇內過氧化物是最受關注的化合物之一。因為麥角固醇內過氧化物既可以從一些食用真菌、植物、印度洋的某些海螺中的天然物質中提取，也可以由麥角固醇合成,麥角固醇可以從一些植物、真菌中大量提取。關于麥角固醇內過氧化物提取和合成以及其提高免疫力、抗炎、抗多種癌生物活性的相關報道已經很多。如Russo等合成了麥角固醇內過氧化物，并證明了麥角固醇內過氧化物可以促進前列腺癌細胞凋亡，起到抗癌作用(Russo A,Cardile V,Piovano M,et al.Chemico-biological interactions,2010,184(3):352-8)。最近Xiangmin Li等用合成的麥角固醇內過氧化物研究了其抗肝癌的詳細機理(Li X,Wu Q,Bu M,et al.Oncotarget,2016,7(23):33948-33959.)

目前報道的關于麥角固醇內過氧化物的合成主要是通過光化學方法實現的，即麥角固醇與單線態氧發生環加成反應生成內過氧化物。傳統的合成方法通常采用二氯甲烷和苯，氯仿作為反應溶劑。二氯甲烷和氯仿均屬于易揮發液體，受熱或者見光易分解出有劇毒的光氣，不僅對人體中樞神經系統有極大的危害，具有麻醉作用，還會損傷人體的其他的器官如心、肝，腎等。苯本身有毒，為IARC第一類致癌物。因此，尋找一種低毒的反應溶劑成為麥角固醇內過氧化合成中一個需要迫切解決的問題。

7-去氫膽固醇是維生素D₃的前體,它存在于人類的皮膚中，能夠與單重態氧發生[4+2]的加成反應生成橋環過氧化合物，其結構與麥角固醇內過氧化物十分相似。有研究表明，7-去氫膽固醇的衍生物具有生物活性。Xu等表明7-去氫膽固醇氧化產生的羥固醇還原后的混合物對成神經細胞瘤Neuro2a表現出與細胞毒素4-羥基-2-壬烯醛相似的細胞毒性(Xu L,Korade Z,Porter N A.Journal of the American Chemical Society,2010,132(7):2222-32)。Korade等研究了7-去氫膽固醇衍生的羥固醇在史李歐綜合征方面的應用，表明，7-去氫膽固醇衍生的羥固醇以劑量和時間依賴的方式降低Neuro2a細胞的活性(Korade Z,Xu L,Shelton R,et al.Journal of Lipid Research,2010,51(11):3259-69)。7-去氫膽固醇廣泛存在于人類的皮膚中，與麥角固醇內過氧化物相比，7-去氫膽固醇內過氧化物在臨床上不存在攝入異物和外排困難等問題。但是，由于7-去氫膽固醇不能在天然產物中提取，只能由膽固醇經過多步合成，因此目前關于7-去氫膽固醇內過氧化物的合成及其生理活性的報道還未見到。

發明內容

本發明的目的之一是針對上述問題，利用一種內浸上行鼓泡式光化學反應器，優化反應條件，提供一種光化學合成7-去氫膽固醇內過氧化物及其衍生物的方法。

本發明的目的之二是改進以往麥角固醇內過氧化物合成中使用劇毒性的苯，二氯甲烷或者氯仿作為反應溶劑的缺點，改用正己烷和甲醇的混合液作為反應溶劑，較高產率得到了麥角固醇內過氧化物。

此外，本發明還選用麥角固醇內過氧化物作為參比對照，進行細胞實驗，探究7-去氫膽固醇內過氧化物在抗癌方面的生物活性。

本發明是首先通過光化學方法合成7-去氫膽固醇內過氧化物，合成路線如反應式(1)所示，并對反應條件進行了優化。本發明還利用優化后的條件合成了7-去氫膽固醇衍生物的內過氧化物，并且將該合成條件應用于麥角固醇內過氧化物的合成，改進了麥角固醇內過氧化物合成中存在的劇毒性溶劑問題，如反應式(2)所示。

本發明公開了一種利用一種內浸式光化學反應器合成7-去氫膽固醇內過氧化物及其衍生物的方法，同時利用該方法改進了麥角固醇內過氧化物傳統合成中所存在毒性溶劑的問題，并且證實了7-去氫膽固醇內過氧化物具有很好的抗癌方面的生物活性。

本發明提供的合成7-去氫膽固醇/麥角固醇內過氧化物及其衍生物的方法，包括：