[發明專利]一種吲哚類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201710480445.8
• 申請日: 2017-06-22
• 公開（公告）號: CN109111427B
• 公開（公告）日: 2023-06-02
• 發明（設計）人: 許永;向秋萍;張巖;薛曉纖;王超;宋明
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07D209/12;C07D409/06;C07D209/26;C07D405/12;C07D409/12;C07D403/12;A61K31/454;A61K31/405;A61K31/404;A61K31/4178;A61K31/4439;A61K31/416
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供一種吲哚化合物及其應用，所述化合物可有效抑制CBP/EP300?Bromodomain受體，可作為癌癥、炎癥疾病及自身免疫疾病、敗血癥、病毒感染的藥物。

技術領域

本發明涉及化學醫藥技術領域，具體涉及一種吲哚類化合物及其應用。

背景技術

Bromodomain是一類進化保守，可以介導蛋白-蛋白相互作用的模塊。Bromodomain是組蛋白乙?；淖x者，可特異性識別組蛋白乙?；嚢彼釟埢?，從而影響靶基因的轉錄和翻譯，該蛋白復合的功能異常與多種疾病的發生相關，這使得Bromodomain蛋白成為一類新穎的靶點。Bromodomain蛋白的抑制劑具有重要的生物學意義，例如已有大量化合物被報道其在癌癥、炎癥疾病及自身免疫疾病、敗血癥、病毒感染等疾病具有療效。

Bromodomain蛋白因首先在果蠅基因中發現而得名，自此溴結構域蛋白在很多核蛋白中發現，如組蛋白乙酰轉移酶(HATs)，ATP依賴的染色質重塑復合物，甲基轉移酶和轉錄共激活因子等。人類蛋白質組編碼的61種溴結構域，目前存在于46個不同的核蛋白和胞質蛋白中。Bromodomain蛋白家族根據其功能可劃分為8個亞家族。其中組蛋白乙酰化轉移酶是其中一類，它包括：CBP、EP300、P/CAF和GCN5等。CBP與EP300為同源蛋白。

CBP/EP300是cAMP反應元件結合蛋白CREB的多功能轉錄輔激活因子，它參與多種生理過程：細胞周期調控、細胞分化和細胞凋亡等。CBP/EP300蛋白通過自身的HAT發揮轉錄因子與靶DNA之間的橋梁作用；可以抑制細胞復制，使細胞停留在G1期；CBP/EP300蛋白本身具有抑癌因子的功能，同時還參與多條抑癌信息傳導通路。CBP/EP300除與復發性急性淋巴細胞白血病、RTS和神經退行性疾病有關以外，同時還與前列腺癌、炎癥治療(肺炎癥和哮喘)相關等各種疾病相關。靶向CBP/EP300蛋白有助于為癌癥、神經退行性疾病和炎癥等疾病提供新的治療策略。

周明明和其團隊在研究中發現CBP?Bromodomain與p53蛋白中腫瘤抑制基因KAc382相互作用。為了抑制CBP-p53的相互作用，周明明和同事利用核磁共振技術發現了CBP/EP300Bromodomain小分子抑制劑MS2126和MS7972。隨后，通過表觀遺傳學篩選和靶向生物化學等手段的應用，已有一些的小分子化合物被發現，但目前無進入臨床研究的化合物。

發明內容

針對現有技術中存在的技術問題，本發明提供一種吲哚化合物及其應用，所述化合物可有效抑制CBP/EP300?Bromodomain受體，可作為癌癥、炎癥疾病及自身免疫疾病、敗血癥、病毒感染的藥物。

為達到上述目的，本發明采用以下技術方案：

本發明目的之一在于提供一種吲哚類化合物，所述化合物就有下述化學式I和化學式II的結構：

式I中，R₁為C₁～C₄烷基，R₂為H、C₁～C₇烷基、-R-X₁或-X₂，R₃為H、C₁～C₅烷基、C₃～C₅環烷基、-OX₃、-NHX₃或-N(X₃)₂；