[發明專利]有機物鹽形式的硫化氫供體及其制備方法

在審

• 申請號: 201710475428.5
• 申請日: 2017-06-21
• 公開（公告）號: CN107353232A
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發明（設計）人: 鄭虎;翁玲玲
• 申請（專利權）人: 成都市考恩斯科技有限責任公司
• 主分類號: C07C277/08
• 分類號: C07C277/08;C07C279/26;C07C279/14;C07C279/18;C07C279/28;C07D295/215;C07D277/48;C07D245/02;C07D233/50;C07D233/64;C07D487/04;C07D213/73;C0
• 代理公司: 成都立信專利事務所有限公司51100
• 代理人: 濮家蔚

技術領域

本發明涉及一種可具有研究和/或藥用價值的新形式硫化氫供體。

背景技術

眾所周知,硫化氫（H₂S）因其惡臭、高毒、被列為有毒氣體而認為毫無醫藥用途。但近十多年來對其在體內生物系統中影響生理病理過程的了解，驚人地發現內源性的H₂S具有廣泛的生物學效應，具有很大的醫學潛力。

硫化氫分子量34，沸點-63.33℃，比空氣重1.13倍，常溫下為氣體，空氣中含0.02~0.13ppm就可聞出其臭味。其在10℃時的100ml水中可溶解0.5g，20℃時只能溶解0.3g，溶液的pH值為4.5，PKa17.04，PHa211.96，與Na，K，Ca等堿金屬，堿土金屬能或NH₃形成穩定的鹽。

自從發現H₂S是生物體內的內源性分子氣體之后，其與NO、CO一樣已引起了廣泛的重視，成為了世界科學研究的熱點和前沿課題。研究領域主要包括體內H₂S形成的機制，H₂S在體內的分子生物學研究，包括對細胞的分子調控機制，H₂S與重大疾病的相關性及其分子機制，以及對硫化氫供體的研究，以開發其醫學價值。

研究發現，存在于體內的H₂S，至少可以通過硫代硫酸r裂解酶(CSE)，胱硫醚β-合成酶(CBS)和3-硫基丙酮酸轉移酶(3-MST)等三種酶，將如L-半胱氨酸等含硫氨基酸作為底物在體內自然產生，也可通過如葡萄糖和硫并有還原型谷胱甘肽(GSH)的紅細胞自發反應產生。替內含硫氨基酸的代謝過程如圖1所示。

對H₂S的體內生物調控方面的研究，目前特別關注的是其與哮喘，動脈粥樣硬化和糖尿病，高血壓等疾病的關系。近期在H₂S與腫瘤學方面的關系也引起了許多重視，主要靶點是與H₂S有關聯的酶或基因水平的表達。

如有報道（Qiangian Sun et al.Hypertension,2016,67(3)541-9），人體攝入過量的鹽可以導致高血壓的產生。因而，世界衛生組織建議健康人群每日食鹽攝入量應在6g以下。研究發現，同時在體內引入H₂S供體如牛磺酸，在體內使形成外源性H₂S則可以作為機體產生因鹽導致的高血壓的內源性防御體系，因為在高血壓發生過程中發。高血壓前期人群血漿中H₂S水平顯著降低。

已有研究表明，使用無機H₂S供體包括如Na₂S、(NH₄)₂S等，在動物腦缺血，血流量、血液流變學等研究中都表現出有意義的結果（Yu Zhao et al Design,Synthesis and Cardioprolective Effect of N-Mercapto-Based Hydrogen Sulfide Donors J.of Med，chem(2015,58(18):7501-7511)）。

作為硫化氫的供體，目前已有報道的有三類，包括無機H₂S供體如Na₂S，NaHS，CaS；有機H₂S供體，如含硫的有機化合物；有機合成的H₂S供體，如含巰基的阿司匹林，含巰基的布洛芬等。包括對它們的化學結構，藥理活性對細胞生物調控，對酶的影響，與基因表達等分子生物學研究個，都已愈來愈廣泛和深入（Philip K.Moore，Chemystry Biochemistry and Pharacology of Hydrogen Sulfide，Springer International Publishing，Switzerland 2015）。

發明內容

鑒于此，本發明將提供一種可具有研究和/或藥物開發價值的新結構形式的硫化氫（H₂S）供體，即有機物鹽形式的硫化氫供體，并進一步提供了其相應的制備方法。

本發明所述的有機物鹽形式的硫化氫供體，是由具有堿性結構的有機化合物與硫化氫（H₂S）所形成的鹽類結構物質。由于硫化氫是一種酸性成分，因此能與其成鹽的有機化合物分子中需具有相應的堿性結構，且堿性越強，所形成的鹽的穩定性越高。一般情況下，在1mol/L濃度溶液中的pH值≥9.5的所述具有堿性結構的有機化合物，與硫化氫所形成的鹽結構形式的所述供體，通常都可以具有足夠的穩定性。