[發明專利]一種水溶性羰基鉻Fischer卡賓氨基酸鈉鹽及其制備方法

有效

• 申請號: 201710469880.0
• 申請日: 2017-06-20
• 公開（公告）號: CN107226828B
• 公開（公告）日: 2019-08-20
• 發明（設計）人: 張偉強;張霞麗
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學
• 主分類號: C07F11/00
• 分類號: C07F11/00;A61P37/06;A61P29/00;A61P9/00
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發明公開了一種水溶性羰基鉻Fischer卡賓氨基酸鈉鹽及其制備方法，該化合物的結構式為其中R₁代表H或C₁～C₄烷基，其是由羰基鉻的Fischer卡賓和常見氨基酸在三乙胺催化條件下?10℃反應所得產物經鹽酸酸洗、氫氧化鈉中和制備而成，制備方法簡單，可突破性地改善Fischer卡賓的水溶性、生物相容性、降低分子的毒性，當以水為遞質時，在沒有光刺激的條件下，也可以自發緩釋CO，且半衰其較長，因此在一氧化碳治療藥物領域具有非常廣泛的應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域，具體涉及一種離子型水溶性一氧化碳釋放分子及其制備方法。

背景技術

一氧化碳(CO)由于其對人體血紅蛋白的強結和力，降低了血紅蛋白運輸氧氣的能力，造成機體缺氧窒息死亡，因此，普遍認為是一種高毒致命的氣體分子。隨著現代生物醫學研究技術的發展，臨床研究發現CO可以在生物體內通過人體血紅素的分解以及其它一系列代謝活動產生，并發揮著重要的生理或病理作用，是一種重要的信使分子。通過CO載體及一氧化碳釋放分子(CORMs)可作為解決生理環境下傳輸CO的新方法。然而，現有大部分CORMs先導結構水溶性較差，需有機溶劑溶解后進行釋放CO研究，難以用于以水為介質的生物體系。

天然氨基酸以多種形式存在于生物體內，它是含有酸性的羧基(-COOH)和堿性的氨基(-NH₂)的雙功能團小分子生物配體，是構成生物體蛋白質、酶類、DAN等生物大分子的基礎小分子。采用氨基酸作為過渡金屬羰基化合物的配位體，在不同的化學環境中可以采用多種配位模式，可在一定程度上改善此類化合物的水溶性、生物相容性。研究氨基酸配位的金屬羰基化合物的性質，將為探索氨基酸和金屬離子在生物體內的代謝、吸收、分布及相關生物效應提供依據，研究發現氨基酸在配位化學、生物化學方面也具有非常重要和深遠的意義。

Mann小組采用一氧化碳釋放分子[Ru(CO)₃Cl₂]₂(CORM-2)與甘氨酸在甲醇溶劑和強堿乙醇鈉的作用下制備了三羰基甘氨酸氯化釕(II)配合物(CORM-3)，該配合物由天然氨基酸螯合羰基釕構成，具有較好的穩定性和水溶性，并且可以緩釋一氧化碳，促進了CO生物醫學研究的進展。但CORM-3在純水中釋放半衰期約4d，在生理環境下半衰期降低為20.4min，而在人體血漿中僅為3.6min，CO的生理功能不僅取決于CO釋放總量，還與CO動態平衡濃度相關，釋放太快會降低其生理作用。另外，Motterlini對CORM-3的一系列生理治療作用進行了測試，包括抗缺血再灌注再損傷、減輕心血管炎癥、抑制同種異體移植排斥反應等生理作用，展現出了過渡金屬羰基化合物作為CORM的誘人應用前景。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服現有羰基金屬存在的水溶性較差的缺點，提供一種穩定較好、毒性較低且具有較好的水溶性和生物相容性、能夠實現緩釋一氧化碳的水溶性羰基鉻Fischer卡賓氨基酸鈉鹽，以及該化合物的制備方法。

解決上述技術問題所采用的技術方案是該水溶性羰基鉻Fischer卡賓氨基酸鈉鹽的結構式如下所示：

結構式中R₁代表H或C₁～C₄烷基，優選R₁代表H、(CH₃)₂CHCH₂、(CH₃)₂CH、CH₃中的任意一種。