[發明專利]一種合成阿戈美拉汀重要中間體7?甲氧基萘乙腈的方法

在審

• 申請號: 201710463834.X
• 申請日: 2017-06-19
• 公開（公告）號: CN107162933A
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: 劉惠峰
• 申請（專利權）人: 太倉大唐化纖廠
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/37
• 代理公司: 蘇州市方略專利代理事務所(普通合伙)32267
• 代理人: 馬廣旭

技術領域

本發明屬于有機化合物合成技術領域，具體地，涉及一種合成阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法。

背景技術

阿戈美拉汀作為褪黑激素結構類似物的第一個抗抑郁藥，歐盟目前批準該藥用于治療成人抑郁癥，是一種新型抗抑郁藥，是褪黑素受體激動劑和5-T2受體拮抗劑，在中樞神經系統中有活性，主要用于褪黑激素系統疾病的治療，也用于睡眠紊亂、即調節睡眠覺醒周期，可在晚間調節患者的睡眠結構，增進睡眠。在治療嚴重的抑郁性障礙患者中，阿戈美拉汀顯示出良好的臨床應用效果。

現有技術中，如圖1所示，歐洲專利EP1564202公開的一種阿戈美拉?。–）的合成路線，其中，化合物（B）7-甲氧基萘乙腈為合成阿戈美拉汀重要中間體。已有文獻報道的阿戈美拉丁合成中化合物（B）7-甲氧基萘乙腈的合成?；衔铮ˋ）可經鈀碳催化，甲基丙烯酸烯丙酯酯作為氫受體，芳構化為7-甲氧基萘乙腈。但該專利技術中用到了大量的貴金屬鈀和丙烯酸烯丙酯，因為金屬鈀非常昂貴，導致產品成本較高。

此外，如圖1所示，中國醫藥工業雜志 2008，39(3) pp 161-163報道了用二氯二氰基苯醌（DDQ）脫氫芳構化成7-甲氧基萘乙腈的方法，這種方法使用了化學計量的DDQ，不僅成本較高，而且由于DDQ還原產物成黑色，大量的黑色還原產物在反應液中導致后處理無法萃取分層，且大量黑色廢水也增加了環保壓力。

發明內容

發明目的：針對現有技術中存在的不足，本發明提供了一種合成阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，生產成本低，產品收率高、質量好，綠色環保,便于工業化生產等優點。

技術方案：本發明提供了一種合成阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，以7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈為原料，以二氯二氰基苯醌為催化劑，在鹵代烷烴溶劑中與氧氣發生氧化反應得到中間體7-甲氧基萘乙腈。本發明所述的合成阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，方法簡潔，生產成本低，只需要催化量的DDQ作為媒介將7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈氧化脫氫成7-甲氧基萘乙腈，并且反應整體收率高。其中氧化脫氫機理如圖2所示，利用氧氣作為氧化劑，主要副產物為水，非常綠色環保，具有很大的推廣意義。

具體的，上述的合成阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，包括以下步驟：

1）將7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈、二氯二氰基苯醌和鹵代烷烴溶劑加入反應裝置中；

2）通入氧氣，氧化反應4-8h；

3）將反應液進行萃取，濃縮后，重結晶得-甲氧基萘乙腈。

室溫條件下進行反應，反應條件溫和，操作簡單，應用成本低，適合大規模工業應用。

進一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，所述的鹵代烷烴溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷或二氯乙烷。所述的鹵代烷烴類溶劑包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等。優選二氯甲烷。

進一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，所述催化劑二氯二氰基苯醌的用量為7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈的0.05-0.2當量。在該用量范圍內，能夠有效的促進反應的進行，不僅減少了成本，而且因為DDQ還原后的黑色產物較少，反應后處理時萃取容易分層，污水較少，比較環保。

進一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，氧氣的通入壓力為1-3kPa。在該操作條件下，反應比較溫和，不會因為高壓造成安全隱患，且壓力過高容易產生其他副反應，導致產品純度下降。壓力過低，反應時間延長且容易原料反應不完全。

進一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，重結晶為重結晶溶劑為乙醇-水溶液。該重結晶方式，能夠有效除去反應中的有機雜質和水溶性雜質，此重結晶溶劑重結晶出來的產物純度較高，含量較高。

進一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，重結晶為重結晶溶劑為乙醇：水=4:1-5:1。比例合理，使用方便，應用成本低。

進一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，所述步驟3）萃取前，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液中洗滌。應用方便，使萃取完全。

進一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，所述步驟3）萃取后，有機層再用水洗滌。最終產品純度高。

進一步的，上述的合成阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，所述水為純凈水。原料易得，應用成本低。