[發明專利]1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-GRGDV,其合成,活性和應用

有效

• 申請號: 201710458703.2
• 申請日: 2017-06-16
• 公開（公告）號: CN109134606B
• 公開（公告）日: 2022-02-08
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;張筱宜;劉山
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/02;A61K38/08;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

1.下式的(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val，

2.權利要求1的(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val的制備方法，該方法包括：

(1)L-色氨酸在稀硫酸催化下與1,3-二羥基丙酮進行Pictet-Spengler縮合生成(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

(2)制備(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(3)(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯在咪唑存在下與叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)反應生成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(4)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯在4N的NaOH水溶液中水解生成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

(5)以二環己基碳二亞胺和1-羥基苯并三氮唑為催化劑，采用液相縮合法使(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸與Gly-OBzl偶聯為(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OBzl；

(6)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OBzl在Pd/C存在下氫解轉化成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly；

(7)以二環己基碳二亞胺和1-羥基苯并三氮唑為催化劑，采用液相縮合法合成HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(8)以二環己基碳二亞胺和1-羥基苯并三氮唑為催化劑，采用液相縮合法使(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly與HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl偶聯為(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(9)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl在濃度為4N的氯化氫-乙酸乙酯溶液中,0℃脫除叔丁基二甲基硅基，制備(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(10)(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl在Pd/C存在下氫解生成(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val。

3.權利要求1的(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val在制備抗動脈血栓藥物中的應用。

4.權利要求1的(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val在制備抗靜脈血栓藥物中的應用。

5.權利要求1的(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val在制備GPIIb/IIIa拮抗劑中的應用。

6.權利要求1的(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Val在制備P-選擇素拮抗劑中的應用。