[發明專利]用于抗孕酮的非毒性遞送的組合物和方法

在審

• 申請號: 201710457607.6
• 申請日: 2010-12-23
• 公開（公告）號: CN107260746A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: J.S.波多爾斯基;R.D.維勒
• 申請（專利權）人: 利普生物藥劑公司
• 主分類號: A61K31/573
• 分類號: A61K31/573;A61P5/36;A61P15/00;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 羅文鋒

本申請為分案申請，原申請的申請日為2010年12月23日，申請號為201080066943.4(PCT/US2010/062068)，發明名稱為“用于抗孕酮的非毒性遞送的組合物和方法”。

本申請根據35 USC 119(e)要求于2010年3月22號提交的美國臨時申請申請第61/316,263號的權益，所述申請的全部內容通過引用結合于本文中。

發明領域

在不同的實施方案中，本發明涉及用于治療各種激素依賴的病況的組合物和方法，所述組合物和方法避免了肝毒性。在數個實施方案中，本發明涉及具有減少的肝毒性的19-去甲類固醇孕酮受體調節劑。在另一個實施方案中，本發明涉及尤其避免抗孕酮(antiprogestin)的首過代謝的將抗孕酮給予有需要的患者的方法。

發明背景

已良好證明類固醇激素孕酮對生殖系統的作用。例如，孕酮對于建立和保持妊娠極其重要并對生殖系統的各種組織發揮作用。孕酮對生殖系統之外的組織的作用已報道但較少良好表征。

抗孕酮——抑制孕酮作用的化合物，在生育以及多種病況和疾病(例如乳腺癌和子宮內膜異位(endometriosis))的藥物調節的用途中具有相當潛力。第一種報道的抗孕酮米非司酮(RU 486)，為對孕酮受體和糖皮質激素受體兩者具有強親和力并具有抗孕酮和抗糖皮質激素活性的許多19-去甲睪酮(nortestsosterone)衍生物之一。還已合成了基于19-去甲睪酮骨架的多種抗孕酮。

有幾個缺點與已知的抗孕酮的使用相關，使其對于長期給藥較不理想。若可改良與抗孕酮治療相關的這些和其它限制，則會在激素依賴的病癥的治療中產生重要進展。

發明簡述

在一個實施方案中，本發明提供了具有強烈的抗孕酮活性、極小的抗糖皮質激素活性和減少的肝毒性的新類固醇。更特別地，本發明提供了具有以下通式的化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中：R¹可在對位、鄰位或間位并為包括但不限于以下的官能團：烷基；烯基；環烷基；環烯基；芳基；H；CH₃SO；CH₃SO₂；酰基(例如甲酰基、乙?；?、丙酰基、丁?；?；烷氧基(例如-OCH₃、-O(CH₂)₂CH₃、-O-CH₂-CH=CH₂)；硫代烷氧基；硫代烷基(例如-SCH₃)酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基)；Si(CH₃)₃；；；；其中X和Y為?；模换騼炦x包含至少一個氮原子的雜環(例如氮雜環丙烷基(或)、氮雜環丙烯基(azirinyl)(或)、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、乙氧基吡咯烷基、甲氧基吡咯烷基、吡咯()、哌啶基、乙氧基哌啶基、吡啶基()、嗎啉基、乙氧基嗎啉基、嗪基、哌嗪基()、取代的哌嗪基(、)、二嗪基和唑例如吡唑())。R²為包括但不限于以下的官能團：氫、鹵素、烷基、?；?、羥基、烷氧基(akoxy)(例如甲氧基、乙氧基、乙烯氧基、乙炔氧基、環丙氧基等)、酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、庚酰氧基、甘氨酸基等)、烷基碳酸酯基、環戊烷丙氧基(cypionyloxy)、S-烷基、S-CN、S-?；?OC(O)R⁶，其中R⁶為包括烷基、烷氧基烷基(例如-CH₂OCH₃)或烷氧基(-OCH₃)在內的官能團。R³為包括但不限于以下的官能團：烷基(例如甲基、甲氧基甲基)、羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基等)和酰氧基，條件是R³不為乙酰氧基或丙炔基。R⁴為包括但不限于氫和烷基的官能團。最后，X為包括但不限于以下的官能團：=O、其中R5為氫或烷基的=N-OR5、OH、CH₂、OAlk₁和OCOAlk₂，其中Alk₁和Alk₂為C1-C8烷基或C7-C15芳烷基(aralalkyl)，條件是若R¹在對位并且為-OCH₃、-SCH₃、-NC₄H₈、-NC₅H₁₀、-NC₄H₈O、-CHO、-CH(OH)CH₃、-COCH₃、-O(CH₂)₂NC₄H₈或-O(CH₂)₂NC₅H₁₀，則X不為=O或=N-OR5，其中R5為氫或烷基。