[發(fā)明專(zhuān)利]茶氨酰氨基酸芐酯修飾的姜黃素，其合成，活性和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710457355.7
• 申請(qǐng)日: 2017-06-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109134595B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;王安航
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07K5/062
• 分類(lèi)號(hào): C07K5/062;C07K5/072;C07K5/078;C07K5/065;A61K38/05;A61P35/00
• 代理公司: 北京思元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發(fā)明公開(kāi)了下式的1?(4?羥基?3?甲氧基苯基)?7?(4?氧乙酰茶氨酰?AA?OBzl?3?甲氧基苯基)?1,6?庚二烯?3,5?二酮(式中AA選自L(fǎng)?Ala殘基、L?Gly殘基、L?Leu殘基、L?Arg殘基、L?Trp殘基和L?Tyr殘基)，公開(kāi)了它們的制備方法，公開(kāi)了它們的抗腫瘤生長(zhǎng)活性，因而本發(fā)明公開(kāi)了它們?cè)谥苽淇鼓[瘤藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮，涉及它們的制備方法，涉及它們的抗腫瘤生長(zhǎng)活性，因而本發(fā)明涉及它們?cè)谥苽淇鼓[瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的全球性問(wèn)題。腫瘤患者發(fā)現(xiàn)病患時(shí)大多已是臨床中晚期，治療方法以放化療為主，化療是惡性腫瘤處于中晚期時(shí)的主要治療手段。發(fā)明抗腫瘤藥物是臨床的迫切需求。此前，發(fā)明人曾公開(kāi)1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮具有明顯的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的活性。后來(lái)發(fā)明人又公開(kāi)抗黏附肽修飾的姜黃素在1μmol/kg劑量下可抑制S180小鼠腫瘤生長(zhǎng)。可是最低有效劑量為1μmol/kg。為了降低最低有效劑量，發(fā)明人對(duì)姜黃素的酚羥基展開(kāi)了各種修飾。經(jīng)過(guò)3年探索，發(fā)現(xiàn)用茶氨酰-AA-OBzl(AA選自L(fǎng)-Ala殘基、L-Gly殘基、L-Leu殘基、L-Arg殘基、L-Trp殘基和L-Tyr殘基)修飾姜黃素可使抗腫瘤的最低有效劑量降至0.1μmol/kg。有效劑量降低10倍表明，這種結(jié)構(gòu)修飾有突出的技術(shù)效果。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)內(nèi)容是提供下式所示的1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(式中AA選自L(fǎng)-Ala殘基、L-Gly殘基、L-Leu殘基、L-Arg殘基、L-Trp殘基和L-Tyr殘基)。

本發(fā)明的第二個(gè)內(nèi)容是提供1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(AA選自L(fǎng)-Ala殘基、L-Gly殘基、L-Leu殘基、L-Arg殘基、L-Trp殘基和L-Tyr殘基)的合成方法，該方法包括：

(1)制備6-(4-羥基-3-甲氧苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮(1)；

(2)制備2-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)-乙酸芐酯(2)；

(3)以步驟(1)和步驟(2)的產(chǎn)物為反應(yīng)原料制備1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰芐酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(3)；

(4)將1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰芐酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮皂化，得到1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(4)；

(5)化合物4和L-茶氨酸芐酯偶聯(lián)得到1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酸芐酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(5)；

(6)將化合物5皂化得到1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(6)；

(7)化合物6和L-氨基酸芐酯偶聯(lián)得到1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮。

本發(fā)明的第三個(gè)內(nèi)容是評(píng)價(jià)1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮對(duì)S180小鼠腫瘤生長(zhǎng)的抑制應(yīng)用。

附圖說(shuō)明