[發明專利]1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-GRGDF,其合成,活性和應用

有效

• 申請號: 201710457339.8
• 申請日: 2017-06-16
• 公開（公告）號: CN109134604B
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;張筱宜;劉山
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/02;A61K38/08;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發明公開了(3S)?1,1?二羥甲基?四氫?β?咔啉?3?甲酰?Gly?Arg?Gly?Asp?Phe，公開了它的制備方法,公開了它的抗動脈血栓活性，公開了它的抗靜脈血栓活性，公開了它抑制GPIIb/IIIa表達的活性，公開了它抑制體內P?選擇素表達的活性。因而本發明公開了它在制備抗動脈血栓藥物中的應用、在制備抗靜脈血栓藥物中的應用、在制備GPIIb/IIIa拮抗劑中的應用和在制備P?選擇素拮抗劑中的應用。

技術領域

本發明涉及(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-AA，涉及它的制備方法，涉及它的抗動脈血栓活性，涉及它的抗靜脈血栓活性，涉及它抑制體內糖蛋白IIb/IIIa(IIb/IIIa)表達的活性，涉及它抑制體內P-選擇素表達的活性。因而本發明涉及它們在制備抗動脈血栓藥物中的應用、在制備抗靜脈血栓藥物中的應用、在制備GPIIb/IIIa拮抗劑中的應用和在制備凝P-選擇素拮抗劑中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

血栓的形成是導致心肌梗死、腦卒中、肺栓塞、深靜脈血栓和其他心血管疾病的主要原因，是全球發病率和死亡率的主要原因。目前的抗栓藥物，雖然能夠用有效的抑制血栓的形成，但由于其影響止血功能或出血風險，降低了其安全性并限制了臨床療效。β-咔啉類生物堿的多種生物活性包括抑制血小板聚集的活性都已公開。發明人也曾經公開了一系列具有抗動脈血栓活性的β-咔啉-3-甲酰寡肽，它們的靜脈給藥劑量為5μmol/kg。發明人對它們的活性有兩點不滿意。第一點是，靜脈注射使它們進入血液循環并迅速達到高的血藥濃度。正是由于高濃度，它們迅速到達血漿和組織而增加發生不良反應的風險。這是靜脈給藥本身的固有缺陷，只能通過發明可口服的化合物才能解決。第二點是，雖然在咔啉的1-位引入甲基，可使口服有效劑量降低為0.01μmol/kg，但是這樣的化合物僅表現出了抗動脈血栓活性，沒有抗靜脈血栓活性。靜脈血栓是腫瘤患者和接受各種手術的患者普遍并發癥，可使患者致殘或致死，需要終生服用抗靜脈血栓藥物。由于現有的抗靜脈血栓藥物，例如華法林可引起致命的出血副反應。此外，因為靜脈血栓形成和動脈血栓形成的機理完全不同，所以對動脈血栓有效的化合物往往對靜脈血栓無效。于是，發明對動脈血栓和靜脈血栓都有效的化合物成為抗血栓藥物的前沿。經過反復探索，發明人發現在四氫-β-咔啉-3-羧酸的1-位引入雙羥甲基，在3-位引入Gly-Arg-Gly-Asp-Phe生成的(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Phe在0.01μmol/kg口服劑量下表現出良好的抗動脈血栓活性和抗靜脈血栓活性，抗靜脈血栓活性比華法林強487倍。可見，本發明具有顯著的技術進步。于是，發明人提出本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供下式的(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Phe。

本發明的第二個內容是提供(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Phe的合成方法，該方法包括：

(1)L-色氨酸在稀硫酸催化下與1,3-二羥基丙酮進行Pictet-Spengler縮合生成(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

(2)制備(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(3)(3S)-1,1-二羥甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯在咪唑存在下與叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)反應生成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(4)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯在4N的NaOH水溶液中水解生成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氫-β-咔啉-3-羧酸；